의료기기 포장공정 밸리데이션 가이드라인

2013. 2.

식품의약품안전청

의료기기안전국

			목 차

1. 개요	4

2. 목적 및 적용범위	5

2.1 목적	5

2.2 적용범위	5

3. 용어의 정의	5

4.「의료기기 제조 및 품질관리 기준」에서의 요구사항	8

4.1 품질경영시스템	8

4.2 문서화 및 문서관리	9

4.3 자원관리	10

4.4 제품실현	11

5. 공정 밸리데이션을 위한 통계적 기법 및 도구	15

6. 포장공정 밸리데이션 수행	16

6.1 준비	16

6.2 프로토콜 개발	17

6.3 설치적격성 확인(IQ)	20

6.4 운영적격성 확인(OQ)	21

6.5 성능적격성 확인(PQ)	22

6.6 OQ와 PQ에서의 포장공정 시험검사 고려사항	24

6.7 관련 규격 및 시험법	26

6.8 최종보고서	30

7. 포장공정 밸리데이션 유지	31

7.1 모니터링 및 관리	31

7.2 포장공정 및/또는 제품의 변경	31

7.3 지속적인 관리상태	31

7.4 재밸리데이션(revalidation)	31

8. 포장공정 밸리데이션을 위한 이력자료의 사용	33

9. 보고서 작성 시 주의사항	34

10. 포장공정 밸리데이션 흐름도(Flow Chart)	36

11. 포장공정 밸리데이션 보고서 작성 가이드라인	37

부속서 A 멸균방법과 의료용 포장재의 검증	43

부속서 B 포장재 및 포장방법	51

부속서 C 공정 밸리데이션을 위한 통계적 기법 및 도구	56

참고문헌	67

			표 목 차

1. 포장 밸리데이션 관련 국제 규격···················································26

2. 포장관련 물리적 특성에 대한 관련규격········································27

3. 포장관련 화학적 특성에 대한 관련규격········································29

4. 멸균 별 장·단점	45

5. 포장재질에 따른 멸균의 호환성	45

6. 포장재질에 따른 물리적 특성	47

7. Tyvek 종류에 따른 물리적 특성	48

8. 포장재별 멸균가능성	50

9. 포장방법 별 주요제품	53

			그 림 목 차

1. 포장 밸리데이션 흐름도 (Flow chart)	36

2. Tyvek 포장의 내부	49

3. 의료기기 등급별 포장재의 가격 예	51

4. 데이터의 히스토그램	57

5. 히스토그램의 정규곡선	58

6. 불안정한 공정	58

7. 안정된 공정	59

8. 공정 능력	59

9. 펌프	60

10. 편차 변환	60

11. 안정성 설계	61

12. 관리도	61

1. 개요

포장공정은 의료기기의 제조공정의 하나로서, 주된 기능은 외부로부터 내용물인 제품을 보호해 주는 것이다. 제품의 종류, 포장재질 및 포장방법에 따라 포장 공정이 복잡해질 수 있기 때문에 그에 따른 관리가 필요하다. 포장공정이 필요한 경우 제조자는 「의료기기 제조 및 품질관리 기준」에 따라 제품의 보존하기 위한 포장공정 결과의 적합기준을 정하고 이에 대한 문서화된 절차, 표준작업지침서(SOP) 등을 필요에 따라 수립하여야 한다.

특히 멸균 제품의 경우 포장의 실패는 감염과 제품의 하자로 직결되고, 포장공정이 멸균 및 제품의 상태 유지에 적합한 지 후속 모니터링 또는 측정으로만 완전히 검증될 수 없다. 따라서 포장공정의 유효성을   확인하는 밸리데이션을 수행하여 포장공정의 유효성과 일관성을 증명하여 문서화하는 절차를 거쳐야 한다.

이 가이드라인은 2012년 용역연구개발과제 “의료기기 포장 밸리데이션 적용 방안 연구”와 ISO11607-1 등 국제규격을 참고하여 포장공정 밸리데이션의 관점에서 고려할 사항을 중심으로 작성하고 현장에서 사용할 수 있는 실례들을 추가하였다.

이 가이드라인은 반드시 지켜야 하는 규정이 아니며, GMP 규정의 세부사항을 실제 적용하는데 도움을 주기 위한 것임을 밝힌다.

2. 목적 및 적용범위

2.1 목적

이 포장공정 밸리데이션 가이드라인은 제조자가 포장공정 밸리데이션을 수행할 때 준수하여야 하는 품질경영시스템의 요구사항에 대한 이해를 돕기 위한 것으로써 계획수립, 수행절차, 프로토콜 작성, 최종보고서 작성 등 의료기기의 안전성 및 유효성, 법적 요구사항 및 품질경영시스템과 관련하여 포장공정 밸리데이션 수행에 고려되어야 할 사항을 제공하고 있다.

2.2 적용범위

이 가이드라인은 의료기기 제조 및 생산공정 중 수행되는 포장공정에 일반적으로 적용되며, 특히 멸균 제품의 포장 공정에는 포장 밸리데이션이 반드시 수행되어야 한다.

3. 용어의 정의

이 가이드라인에서 사용되는 포장공정 밸리데이션과 관련된 용어의 정의는 다음과 같다.

3.1 설치 적격성 확인 (Installation Qualification, IQ)

포장공정에 사용되는 장비와 보조시스템 설비의 모든 주요 부분이 제조자가 승인한 규격에 일치하고 장비공급자의 권고사항이 적합하게 고려되어 그 장비와 보조설비 등이 목적에 맞게 사용할 수 있음을 객관적 증거로 입증하는 활동

3.2 운영 적격성 확인 (Operational Qualification, OQ)

미리 결정된 모든 요구사항을 충족하는 제품의 생산을 위한 포장공정 관리 한계치와 활동수준을 객관적 증거로 입증하는 활동

3.3 성능 적격성 확인 (Performance Qualification, PQ)

설정된 조건 하에서 포장공정이 미리 결정된 모든 요구사항에 충족되는 조건으로 지속적으로 일관되게 수행된다는 것을 객관적 증거로 입증하는 활동

3.4 포장공정 밸리데이션 (Packaging Process validation)

포장공정이 이미 결정된 요구사항에 충족되는 제품 또는 결과로 지속적으로 일관되게 수행된다는 것을 객관적 증거로 입증하고 문서화하는 활동

3.5 포장공정 밸리데이션 프로토콜 (Packaging Process validation protocol)

시험 매개변수, 제품 특성, 제조 및 포장 장비, 시험결과의 적합성, 판정기준을 포함하여 포장 밸리데이션이 어떻게 수행될지 규정한 문서

3.6 검증 (Verification)

특정 요구사항이 충족되었음을 객관적인 증거와 시험으로 확인하는 활동

3.7 바이오버든 (Bioburden)

제품 또는 멸균 장벽 시스템의 표면 또는 내부에 있는 생존 가능한 미생물의 개체수

3.8 완전밀폐

규정된 조건에서 미생물의 진입을 막는다는 것을 보장하는 밀폐의 특징

3.9 무균

멸균대상 목적물에서 모든 미생물(virus, rickettsia, mycoplasma, 세균, 진균, 원충 등)을 사멸 또는 제거하고 더불어 대상물에 관해서 미생물의 발육증식이 인정되지 않는다는 확인 증명된 상태

3.10 라벨링(Labeling)

의료용품 또는 의료용품의 포장 시스템에 부착되거나 의료용품에 수반되는, 기입 또는 인쇄된 물질 또는 전자적으로 만들어지거나 그림으로 제작된 물질

4.「의료기기 제조 및 품질관리 기준」에서의 요구사항

4.1 품질경영시스템

「의료기기 제조 및 품질관리 기준(식약청고시)」 [별표 2]의 요구사항에 따라 제조업자는 품질경영시스템을 수립, 문서화, 실행 및 유지하여야 하며 품질경영시스템의 효과성을 유지하여야 한다.

또한, 의료기기 제조에 따른 품질경영시스템의 전반적 프로세스를 정의하여야 하며, 이때 자체적으로 수행하지 아니하는 프로세스에 대해서도 포함시켜야 한다. 최종 책임은 제조업자에게 있기 때문이다.

의료기기 제조업자는 품질 등에 영향을 미치는 공정에 대하여 기준에 적합한 다른 제조업체에 이를 위탁하여 수행할 수 있다. 이 경우 제조업자는 이러한 프로세스가 관리됨을 보장하여야 한다. 즉, 위탁(외주)처리되는 프로세스가 자사의 품질경영시스템 내에서 파악되고, 관리됨을 보장하여야 한다.

아울러 제조업자는 위탁자의 지위로서 수탁업체를 관리해야 하는 의무를 갖게 되며, 수탁업체의 프로세스가 제조업자의 품질경영시스템에 적절하게 운영됨을 주기적으로 확인할 수 있도록 프로세스를 마련하는 등 품질경영시스템에 반영해야 한다.

이 부분은 수탁업체의 부적합한 프로세스 관리에 의한 의료기기 품질저하에 대한 책임이 제조업자에게 있음을 명확하게 규정하는 기준으로 볼 수 있다.

4.2 문서화 및 문서관리

품질경영시스템의 문서화에는 해당 기준이 요구하는 문서화된 절차를 포함하여야 한다. 문서화된 품질경영시스템 절차에서 요구되는 세부 사항에 대한 구조와 수준은 제조업자의 필요에 따라 정해져야 하며, 사용하는 방법과 인원의 숙련도, 자격에 따라 달라질 수 있다.

작업지시서 및 흐름도 등이 포함된 문서화된 절차는 간단하고 명확하며 이해하기 쉽도록 기술되어야 하며, 사용할 방법과 만족하여야 하는 기준을 명시하여야 한다. 이런 절차들은 보통 다음 사항을 규정하고 기술한다.

- 누가 무엇을 할 건인지

- 언제 어디서 어떻게 할 것인지

- 어떠한 원자재, 장비와 문서를 사용하여 할 것인지

- 그러한 활동은 어떻게 기록할 것인지

또한 이러한 문서는 품질경영시스템의 일부분으로 구성되어야 하며, 문서관리에 대한 절차를 규정하여 따라야 한다. 문서의 관리에 대한 절차에는 다음사항이 포함되어야 한다.

1) 작성된 문서에 대하여 정해진 결재 단계에 따라 내용의 적절성을 검토하고 승인하도록 한다.

2) 필요한 경우, 문서의 정기적인 검토 또는 갱신(재승인 포함) 주기에 대한 기준

3) 각종 기준서, 표준작업지침서(SOP) 등에는 당해 문서에 대한 제·개정 이력을 표의 형태로 표시하여 최신 상태임을 알 수 있도록 한다.

4) 해당 작업실에서 필요한 문서가 당해 작업실에 배포되어 작업자가 이용할 수 있도록 한다.

5) 문서는 작업원 누구나가 읽고 이해할 수 있도록 작성하여야 하며 구분 및 식별이 쉽도록 관리한다.

6) 외부에서 작성된 문서는 별도로 표시하여 구별하고, 배포·보관이 통제되도록 한다.

7) 개정, 폐지 등으로 표력이 상실된 문서에는 도장, 표식 부착 등으로 식별 가능하도록 하고 폐기에 관한 시기 및 절차를 규정한다.

4.3 자원관리

제조업자는 다음 사항을 위하여 필요한 자원을 결정하고 확보하여야 한다.

1) 품질경영시스템의 실행 및 효과성의 유지

2) 법적 및 고객 요구사항의 충족

적절한 자원(resources)을 제공하고 유지하는 것은 품질경영시스템 및 그 프로세스의 효과적인 수립, 유지와 관리의 필수 전제조건이다. 그러한 자원의 특성과 양은 관련 프로세스에 의하여 결정되어야 한다.

4.3.1 인적 자원

제조업자는 제품 품질에 영향을 미치는 업무를 수행하는 직원에 대한 경험, 자격, 역량과 능력을 고려하여 적격한 자가 업무를 수행할 수 있도록 보장하여야 한다.

또한, 직원과 제품 혹은 환경 간의 접촉이 제품 품질에 악영향을 줄 수 있을 경우 직원의 건강, 청결 및 의복에 대한 요구 사항들을 수립, 문서화하고 유지하여야 한다. 그리고 특수한 환경 조건에서 임시로 일하는 직원들이 있다면 모두다 교육 받은 자에 의해 적절히 교육되거나 또는 감독됨을 보증하여야 한다.

4.3.2 기반시설 및 작업환경

1) 포장공정 작업상의 환경관리(필요한 경우)

제품이 멸균 상태로 공급되는 경우, 비멸균이지만 사용 전에 멸균하도록 의도된 경우, 미생물학적 또는 특별한 청결 혹은 기타 환경적 조건들이 그 사용에 매우 중요한 경우 및 포장공정 작업상의 환경적 조건들이 매우 중요한 경우에는 제조업자는 제품이 노출되는 환경에 대한 요구사항을 수립하고 문서화 하여야 한다. 필요한 경우 환경적 조건은 관리되고 감시되어야 한다.

2) 포장공정 장비

포장장비는 정비, 조정 및 작업이 용이하도록 설계, 구성, 설치 및 배치되어야 한다.

4.4. 제품실현

제조업자는 제품실현에 필요한 프로세스를 계획하고 개발하여야 한다.

즉, 고객에게 제공하고자 하는 제품의 최초 연구개발과정에서부터 생산, 판매, 사용 후 폐기까지 전 수명기간에 걸쳐 일관되게 실행될 수 있는 일상과정을 계획하고 개발하여 품질경영계획이 수행되었고, 품질요구사항에 적합하도록 하는 수단을 수립하였음을 보증하여야 한다.

포장공정을 포함한 제품실현의 기획은 품질경영시스템의 요건의 적용과 제품의 품질이 어떻게 적합할 것인가를 포함하여 제품표준서(Device Master Record), 특정 프로젝트의 개발기획서 등의 문서로 남겨져야 한다.

4.4.1 설계 및 개발

제조업자는 제품에 대한 설계 및 개발을 계획하고 관리하여야 한다. 그리고 설계 및 개발 계획기간 동안 각 설계 및 개발 단계에 적절한 검증, 검토, 유효성 확인 및 설계이관, 책임과 권한 등을 결정하여야 한다. 또한 이러한 계획의 출력물은 문서화하여야 하고 해당되는 경우 설계 및 개발 진행에 따라 갱신하여야 한다.

포장 시스템은 의도한 규정 사용 조건에서 사용자 및 환자에 대한 안전 위해를 최소화할 수 있도록 설계되어야 한다. 포장 시스템은 제품을 물리적으로 보호하고 필요한 경우 멸균 장벽시스템의 완전성을 유지해야 한다. 이 때 멸균 장벽시스템의 완전성이란, 멸균을 허용해야 하며 사용 시점 또는 유효기간까지 멸균 상태를 유지하는 것을 의미한다.

포장 시스템의 설계 및 개발에는 다음과 같은 많은 인자를 고려해야 한다.

• 고객 요구사항

• 제품의 질량 및 구성

• 날카로운 테두리 또는 돌출부의 존재

• 물리적 보호 및 그 밖의 보호의 필요성

• 특정 위험(방사선, 습기, 기계적 충격, 정전기 방전 등)에 대한 제품의 민감도

• 포장 시스템 당 제품의 수

• 포장 라벨링 요구사항

• 환경적 한계

• 제품의 유효기간 한계(필요한 경우)

• 배급, 취급, 보관 환경

• 멸균 적합성 및 잔류물(필요한 경우)

4.4.2 구매관리

제조업자가 의료기기 완제품을 제조하기 위해서는 원자재, 장비 및 포장재 등을 구매하여야 한다. 원자재 또는 장비에 따라 제품의 품질에 영향을 끼칠 수 있으므로 구매품의 관리는 매우 중요하다고 할 수 있다.

따라서 설계 및 개발 단계에서 포장공정에 관하여 정해진 원자재 및 장비 등의 규격(요구사항)에 적합함을 입증할 수 있도록 구매하고, 이름 검증하는 문서화된 절차를 수립하여 이를 보증해야 한다.

또한 포장공정 관련 원자재, 제조장비, 시험장비 등의 공급업체는 품질에의 영향성을 평가하고 이에 따라 관리방법 및 주기를 세부적으로 정하여 관리하여야 한다.

4.4.3 생산 및 서비스 제공

제조업자는 일련의 모니터링 또는 시험만으로는 적합성을 보장할 수 없는 포장공정에 대하여 유효성 확인(이하 ‘밸리데이션’이라 한다)을 수행하여야 한다. 밸리데이션은 미리 수립된 절차에 따라서 수행되어야 하고 관련된 모든 활동과 결과를 문서화하여야 한다.

포장공정 밸리데이션은 사용하려는 포장공정이 제품을 물리적으로 보호하고 멸균의 완전성을 유지할 수 있는 공정임을 증명하는 것이며 그 사항을 문서화하는 것이다.

포장공정 밸리데이션은 전체 품질시스템 속에서 요구되는 한 부분이다. 포장공정은 문서화된 절차에 따라(기준 7.5.2항) 제품을 포장하는 프로세스의 효과가 검증되어야 한다. 검증 기록은 보존하여야 한다(기준 4.2.4항). 포장공정에 사용되는 매개변수는 문서화된 절차에 의거하여 정기적으로 점검하여야 한다. 이 점검의 기록은 보존하여야 하며(기준 4.2.4항) 포장공정의 검증 프로토콜, 검증 결과 및 최종 운영 절차를 권한이 부여된 자에 의해 검토되거나 승인되어야 한다. 또한 설계관리, 품질보증, 공정관리와 시정 및 예방조치를 포함한 전체 품질시스템과 관련하여 수행한다. 포장공정 밸리데이션에 대한 관리계획에 따라 모니터링 및 측정이 수행된다.

시정조치는 부적절한 포장공정 및 포장공정 밸리데이션을 식별한다. 포장공정에 적용된 각각의 시정조치는 공정의 밸리데이션/재밸리데이션 수행 여부를 고려하여야 한다.

4.4.4 모니터링 및 측정 장비의 관리

제조업자는 제품이 규정된 요구사항에 적합함을 입증하기 위하여 수행되어야 할 모니터링 및 측정 활동과 필요한 장비를 결정하여야 한다. 또한, 모니터링 및 측정활동이 적절하게 수행됨을 보장하는 문서화된 절차를 수립하여야 한다.

따라서, 포장공정 중 수행하는 모니터링 및 시험검사에 대하여 절차 등을 문서화하여 표준작업지침서(SOP) 등에 반영하고, 모니터링 및 시험검사에 사용되는 모든 검사, 측정, 시험 장비를 보증하여야 한다. 해당 장비가 정기적으로 교정되고, 검사되고, 확인되고, 유지되는 것을 보증하는 절차를 수립하고 유지하여야 하며, 절차에는 장비의 조작, 보관, 보존에 관한 항목이 포함되어야 한다.

5. 공정 밸리데이션을 위한 통계적 기법 및 도구

포장공정 밸리데이션에 사용될 수 있는 많은 방법과 도구가 있으며,   기본적인 개념 설명으로 통계와 생산공정에 일반적으로 사용될 수 있는 밸리데이션의 내용을 부속서 C에 첨부하였다. 관리도(Control charts), 능력분석(Capability studies), 설계된 시험방법, 허용오차 분석, 설계방법, 고장형태 및 영향분석, 샘플링 계획과 실수방지 방법 등의 내용을   포함하고 있다.

6. 포장공정 밸리데이션 수행

6.1 준비

포장공정 밸리데이션 수행을 계획하고 감독하기 위한 다기능(Multi-Functional) 팀의 구성을 고려해야 한다. 팀을 구성하여 수행하는 방법은 포장공정 밸리데이션을 충분히 검토할 수 있고, 포괄적으로 모든 사항을 포함하는 프로토콜을 마련할 수 있으며, 최종 결과물의 문서화가 용이하고, 문서화에 따른 이행을 보증하게 된다. 구성된 팀의 직원은 장비의 유지, 포장 밸리데이션 및 일상관리 그리고 제품에 대하여 책임져야 한다.

포장공정 밸리데이션 팀의 구성원은 다음과 같은 분야의 전문가 또는 대표자가 포함될 수 있다.

• 밸리데이션 전문가 : 절차 수립 및 관리 등

• 품질보증 : 분석방법의 승인 및 적용 등

• 엔지니어링 : 설비 및 장비 설계데이터의 변경 및 평가 등

• 생산부서 : SOP 작성 및 교육 등

• 연구개발 : 밸리데이션 방법, 포장재 선택, 포장공정의 선택 등

• 인허가 담당 : 허가당국의 포장공정 밸리데이션의 요구사항 및   자료의 요건 등

• 회사 조직 및 제품 형태에 따라 다음과 같은 분야도 포함될 수 있다

- 실험실, 기술 서비스, 임상공학, 구매/기획

일단 포장공정 밸리데이션 팀이 구성되면 다음 단계는 접근방법을  계획하고 요구사항을 결정한다. 일반적으로 제조자들은 포장공정 밸리데이션을 포함하여 밸리데이션이 수행되어야 할 공정들, 밸리데이션 수행 일정, 밸리데이션 공정과 재밸리데이션 시기의 상관관계 등을  정의한 밸리데이션 종합계획(Master validation plan)을 수립한다.   밸리데이션 종합계획에는 목적, 포장장비 및 설비, 담당자별 책임사항, 포장대상 제품, 포장절차, 포장제품에 대한 시험, 데이터분석, 변경사항 및 일탈사항 관리 및 유지, 참고사항 및 문헌 등의 내용이 포함된다.

밸리데이션 종합계획이 수립되어 밸리데이션의 목적과 범위를 명확히 언급하고 파악하였으면 포장공정 밸리데이션의 프로토콜 개발을 시작한다.

포장공정 밸리데이션 활동의 검토를 위한 체크리스트에 포함될 수 있는 항목은 다음과 같다.

• 포장공정 밸리데이션을 위한 다기능 팀의 구성

• 접근방법의 기획 및 요구사항의 규정

• 포장공정 파악 및 설명

• 공정 매개변수 및 요구되는 출력을 명기

• 검증 및/또는 포장공정 밸리데이션 수행을 결정

• 포장공정 밸리데이션 종합계획 수립

• 포장공정 밸리데이션 방법 및 도구 선택

• 포장공정 밸리데이션 프로토콜 작성

• IQ, OQ, PQ 수행 및 결과를 문서화

• 지속적인 포장공정관리 결정

6.2 프로토콜 개발

포장공정 밸리데이션을 수행하기 위한 세부적인 프로토콜은 공정의 유효성이 적합하게 확인되었다는 것을 보증하는데 필수적이다. 포장공정 밸리데이션 프로토콜은 다음과 같은 요소를 포함하여야 한다.

• 포장공정이 적용되는 제품의 파악

• 성공적인 포장공정 밸리데이션을 위한 목적 및 측정 가능한 기준

• 포장공정 밸리데이션의 범위 및 기간

• 포장공정 장비의 승인 및 작업자의 자격인정

• 포장장비의 유지 보수에 대한 고려

• 포장공정 장비 및 설비에 필요한 유틸리티와 그 유틸리티의 품질 파악

• 작업자 및 작업자의 자격에 대한 파악

: 포장공정 작업자, 밸리데이션의 책임자, 수행자, 승인책임자 등을 지정

• 포장공정 및 절차에 대한 완벽한 설명 및 SOP

• 포장공정의 검토 및 승인에 있어 규정된 기준

• 제품, 구성품, 제조 원자재 등의 관련 규격

• 포장공정 밸리데이션 방법 및 세부절차

: 시험을 위한 분석방법 등을 포함

• 포장공정 밸리데이션 기록 요구사항

• 포장공정 밸리데이션 동안 선행되는 공정의 특별한 관리 또는 상태

• 제품 평가에 사용되는 모든 주관적 기준

• 측정 가능한 기준과 주관적 기준에 부적합 사항에 대한 정의

• 데이터의 수집 및 분석을 위한 통계적 방법

• 재밸리데이션 수행의 기준

• 재밸리데이션 주기 및 방법

IQ, OQ, PQ 세 단계에서 공정 및 제품의 요구사항을 근거로 하여  다음의 사항을 포함하여야 한다.

• 무엇을 검증/측정할 것인가에 대한 결정

• 어떻게 검증/측정할 것인가에 대한 결정

• 얼마나 많은 검증/측정할 것인가에 대한 결정 (예: 통계적 중요성)

• 언제 검증/측정할 것인가에 대한 결정

• 합격/불합격 기준의 정의

• 요구되는 문서의 정의

제품의 요구사항과 주요 매개변수를 정확하게 알아야 무엇을 측정할 것인지를 결정할 수 있다. 제품 샘플의 외관 결함, 포장재에 대한 인장·인열강도 시험, 염료침투시험, 밀봉 시험(Sealing Test) 등은 측정 가능한 매개변수의 예이다.

샘플링, 실험계획법, 다구치(Taguchi) 기법, 응답표면연구(response surface studies), 부품 교체 등은 어느 정도의 측정을 할 것인가에 대한 해답을 주는 통계적으로 유효한 기법들이다. 국제 또는 국가규격에서 제시하는 표준화된 시험방법의 활용은 특정 매개변수를 어떻게 측정하여야 하는지에 대한 지침을 제공할 것이다. 또한 시험방법이 실제 사용 조건에서 동일하게 반복될 수 있음을 보증하는 것이 중요하다.

포장공정 밸리데이션의 각 단계를 수행하는 동안 불일치의 해결 방법을 프로토콜에 명시하여야 한다. 수립된 프로토콜에서 어떤 일탈사항은 결과를 부정하는 것이 아닐 수도 있다. 각 일탈사항은 기술되고 평가되어야 하며 그 결과에 대한 적합 또는 부적합의 결론이 도출되어야 한다. 결론적으로 포장공정 관리 절차는 수정이 요구될 수도 있고   이러한 수정은 전체 공정의 일부로서 밸리데이션을 수행하여야 한다.

모든 제품 및 포장공정 요구사항과 각 요구사항에 대한 제품규격과 표준화된 규격에 기초한 상, 하 한계치는 적합/부적합의 기준을 설정하는데 도움을 준다.

포장공정이 위탁되는 경우에는 계약서에 문서화된 자세한 포장 절차를 포함시켜야 하며 포장 담당자가 받아야 할 교육 등 포장공정 및 밸리데이션과 관련한 품질관리시스템 유지를 위한 요구사항 및 의무사항을 명시하여야 한다.

6.3 설치 적격성 확인(IQ)

IQ는 포장장비 및 설비가 사용목적대로 제조자의 규격에 적합하게 설치된 여부를 의미한다. 중요한 IQ 고려사항은 다음과 같다.

• 장비 및 설비의 설계적 특성

: 설비의 설계적 특성을 파악한다. 수동, 반자동 또는 전자동 포장시스템별 설비의 설계적 특성을 파악하고 포장작업을 수행하는 작업자는 시스템에 따른 특별한 포장방법을 훈련받아야 한다. 작업자가 포장설비 시스템의 설계적 특성에 따른 포장절차와 잠재적으로 발생할 수 있는 문제점을 어느 정도 인지하고 있는지에 대한 평가가 필요할 수 있다.

• 설치 조건(와이어링, 유틸리티, 기능성 등)

• 교정, 예방 보전, 포장일정

• 안전에 관한 특징

• 공급자 문서, 프린트, 도면 및 매뉴얼

• 소프트웨어 문서

• 예비 부품 목록

• 환경조건(청정실 요구사항, 온도, 습도 등)

간혹 IQ는 장비 및 설비의 선적 이전에 장비 및 설비 공급자의 공장에서 수행된다. 장비 및 설비 공급자는 장비 및 설비가 공급이 가능한 상태임을 결정하기 위해 공급자의 시설에서 시험을 실시하고 그 결과를 분석할 수도 있다. 기본 데이터를 마련하고 설치 적격성확인을 보완하기 위하여 공급자의 적격성확인 시험사본은 지침서로 이용될 수 있다.

그러나 일반적으로 장비 공급자의 밸리데이션 결과만을 전적으로 사용하기에는 불충분하다. 각 의료기기 제조자는 포장 장비 및 설비를 평가 시운전하고 시험하여 그 장비가 특정한 의료기기 포장에 적합한지를 결정할 최종 책임이 있다. 이러한 평가에 따라 장비 또는 공정을 변경할 필요가 발생하기도 한다.

6.4 운영 적격성 확인 (OQ)

이 단계에서는 모든 예측 가능한 포장 조건에서 규정된 모든 요구사항에 적합한 제품으로 포장된다는 것을 보증하기 위해 포장공정 매개변수들이 시험되어야 한다. 예를 들어 최악의 조건 시험(worst case testing)이 있다. 포장공정이 정해진 공정절차 기준 내에서 운영되어 모든 규격을 만족시키는 포장결과를 나타냄을 보증하는 것이다. 일상적인 생산 및 포장공정관리 동안 다양한 활동수준에서 제조공정의 조절을 위해 포장공정 매개변수 및/또는 제품규격을 측정하며 관리 상태를 유지하는 것이 바람직하다. 이러한 활동수준은 포장공정의 안정성 및 최악 조건 상태로의 접근을 피할 수 있는 능력을 결정하기 위하여 포장공정 밸리데이션 동안 평가하고 수립하며 문서화하여야 한다.

OQ의 고려사항은 다음과 같다.

• 포장공정 관리 한계치 (시간, 온도, 라인속도, 설정 조건 등)

• 소프트웨어 매개변수

• 원자재 규격

• 포장공정 운영 절차

• 원자재 취급 요구사항

• 포장공정 변경 관리

• 교육훈련

• 포장공정의 단기간 안정성 및 능력(범위연구 또는 관리도)

• 잠재적 포장실패의 형태, 활동 수준 및 최악 조건 상태(고장형태 영향분석(FMEA), 결함가지 분석(FTA))

• 주요 포장공정 매개변수들을 설정하기 위한 선별실험(Screening Experiments) 및 공정 최적화를 위한 통계적으로 계획된 실험법과 같은 통계적으로 입증된 기법의 이용

6.5 성능 적격성 확인(PQ)

이 단계의 주요 목적은 예상되는 제조 조건에서 포장공정이 수용   가능한 제품을 일관되게 포장한다는 것을 입증하는 것이다. 로트 간 포장공정이 일관된 포장결과를 보여주는 안정된 공정임을 증명한다. 부속서 C의 “공정 밸리데이션을 위한 통계적 기법 및 도구”의 공정 안정성에 대한 지침을 참고한다.

PQ의 고려사항은 다음과 같다.

• OQ에서 설정한 실제 제품과 포장공정 매개변수 및 절차

• 제품의 수용 가능성

• OQ에서 설정된 포장공정 능력의 보증

• 포장공정의 재현성

포장공정에 대한 시험은 실제 제조 과정 조건을 모의하여 시험한다.   OQ단계에서 수립한 문서화된 표준운영절차에 따라 포장공정 매개변수(조건)별로 포장공정을 수행한 후, 제품의 포장에 대한 시험을 하여 포장공정의 반복성과 재현성을 확보할 수 있는 최적의 포장공정 매개변수(조건)를 결정하도록 한다. 시험은 결과가 의미 있고 일관성 있음을 보증하도록 여러 번 충분히 반복하여야 한다.

포장공정 출력을 위한 정상적인 일탈 범위를 결정하기 위하여 포장공정 및 제품 데이터를 분석한다. 출력의 정상적인 일탈 범위를 인지하는 것은 포장공정이 관리 상태에서 운영되며 규격에 적합한 제품을 지속적으로 생산할 능력이 있는지를 결정하는데 중요하다.

OQ와 PQ의 출력중 하나는 지속적인 모니터링과 유지를 위한 특성의 개발이다. 제어 가능한 원인으로 인한 일탈을 식별하도록 포장공정 및 제품 데이터를 분석하여야 한다. 포장공정의 특성 및 민감도에 따라 제어 가능한 원인에는 다음과 같은 사항이 해당될 수 있다.

• 온도

• 습도

• 전기적 공급의 일탈

• 진동

• 환경 오염물질

• 인적 요인 (훈련, 인체공학적 요인, 스트레스 등)

• 원자재의 다양성

• 장비 및 설비의 노후 및 파손

일탈의 원인을 제거하기 위해서 적절한 조치를 실시한다. 제어 가능한 일탈의 원인을 제거하는 것은 포장공정 출력의 일탈을 줄이고 그 출력이 지속적으로 규격에 적합함에 대한 신뢰성을 높일 수 있다.

6.6 OQ와 PQ에서의 포장공정 시험검사 고려사항

포장공정 밸리데이션을 위한 시험을 하기 위해서는 포장공정을 거친 제품포장의 성능이 일정하게 유지됨을 증명하여야 한다. 포장재의 성능시험을 하기 위해서는 사용하고 있는 포장재의 특성을 알아야 한다.(부속서 B 포장재 선택 시 고려사항 참조)

보통 포장재 제조자들로부터 MSDS 등의 정보를 받아 일반적인 반응성 및 독성에 관한 정보, 포장재의 유효기간 등을 제공 받아야 한다. 그 외에 로트 추적성, 시험분석 결과, 포장재 선택에 대한 자문 등의 정보를 제공 받을 수 있다면 포장공정 밸리데이션에 도움이 될 수 있다.

이러한 정보를 획득 한 후 다음과 같은 시험들을 할 수 있다. 일반적으로 시험은 국제규격 및 국내규격의 시험방법 사용을 원칙으로 하고 있으나, 특별한 경우 자사에서 정한 시험방법으로 하여도 무방하다. 하지만 이 경우 시험방법의 합리성 및 안전성이 보증되어야 한다.

6.6.1 포장재의 인장강도 및 인열강도 시험

포장재의 인장강도시험은 재료의 기계적 강도를 표시하는 값 중 하나로서 시험편을 잡아당겨 가해진 하중과 시험편의 변형의 모양에서 인장강도 값을 구한다. 이 시험을 통하여 포장재의 강도 값을 확인할 수 있다. 인장강도는 구하기가 쉽고 재현성도 좋기 때문에 품질관리나 재료의 규격 사양을 결정하는데 많이 사용된다. 일반적으로 ASTM D 882나 KS T 1044의 방법을 많이 사용하고 있다. 이 시험의 중요 요소는 시험속도, 시험자의 능숙도, 시험실의 온도 및 습도, 사용하는 시험기에 따라 시험결과가 달라지기 때문에 항상 같은 조건에서 시험하는 것이 중요하다.

인열강도시험은 시료를 잡아당길 때 찢어지는데 대해 저항하는 재료의 강도라 정의한다. 인열될 때의 최대 응력을 시험편의 두께로 제하여 N․cm-1의 단위로 표시한다. 인열 저항은 형상(두께, 자국의 길이 등), 시험조건(인장속도 등)에 따라 영향을 받으므로 이러한 값을 설정하는 것 역시 중요하다. 이 시험은 ASTM D 1922와 KS M 3001 시험방법을 많이 사용하고 있다. 이 시험 역시 시험속도, 시험자의 능숙도, 시험실의 온도 및 습도, 사용하는 시험기가 중요한 요소이다.

6.6.2 포장재의 염료침투시험

포장시험의 중요 요소 중 하나로 염료침투시험이 있다. 이 시험은 포장의 누설(Leak)을 확인 하는 시험으로, 포장의 누설(Leak)이 있을 경우 미생물 및 이물질이 침투하여 제품에 영향을 미칠 수 있다. 일반적으로 점성이 있는 염료를 침투시켜 포장의 누설(Leak) 여부를 파악하는 시험이다. 만일 누설(Leak)이 있다면 봉합된 부위의 포장지 밖으로 염료가 새어나오게 되므로 이를 확인할 수 있다. 일반 포장의 경우 ASTM F 1929에 의해 시험하면 되지만, 병(Vial)에 포장되는 제품(예 : 콘택트렌즈)의 경우 포장제품을 염료에 담궈 포장의 누설(Leak)을 확인한다. 만약 포장에 누설(Leak)이 있으면 염료에 방울이 생기거나, 제품을 꺼내어 육안으로 확인하였을 때 제품 안에 염료가 스며든 것으로 확인할 수 있다.

6.6.3 포장재의 열 봉합강도 시험

포장재의 열 봉합강도의 경우 포장기를 이용하여 제품을 열 봉합 포장하였을 때의 봉합강도를 확인하는 시험이다. 열 봉합하였을 때 포장기계의 온도가 중요한 요소인데 온도가 일정하게 유지되지 않는다면 열 봉합강도의 값은 표준편차가 크게 나타날 것이다. 이는 열 봉합이 제대로 되지 않았음을 반증하는 것이다. 시험방법으로는 ASTM F 88과 KS T 1044의 방법을 많이 사용하고 있다.

6.6.4 멸균과정에 대한 적합성

무균포장지의 경우 미생물학적 시험검사가 필요하다. 이때 규정된 멸균 과정 및 주기 매개변수에 사용하는데 포장재 및 포장방법이 적합한지를 입증하여야 하고 관련된 국제 또는 유럽 표준의 요구사항에 따라 설계, 제작 및 작동되는 멸균기를 사용하여 멸균 적합성을 결정해야한다. 또한 모든 규정된 멸균 과정에 노출시킨 후 포장재의 성능이 규정된 한계 내에 있다는 것을 확인하기 위하여 포장재의 성능을 평가해야 한다. 그러나 보통의 일반 포장의 경우에는 해당하지는 않는다.

6.7 관련규격 및 시험법

1) 포장 밸리데이션에 대한 국제규격

포장 밸리데이션과 관련된 국제 규격은 ASTM, FDA guidance, ISO가 있으며 관련 규격은 아래 표 1과 같다.

표 1. 포장 밸리데이션 관련 국제 규격

국제규격	규격번호	키워드	규 격 명
ASTM	F746-04	부식	Standard Test Method for Pitting or Crevice Corrosion of Metallic Surgical Implant Materials
	F1980	가속노화	Standard guide for accelerated aging of sterile medical device packages
FDA	-	밸리데이션	Guideline on General Principles of Process Validation
ISO	11607-1	의료기기 멸균	Packaging for terminally sterilized medical devices
	2859-1	시료채취	Sampling procedures for inspection by attributes-Part1:Sampling schemes indexed by acceptance quality limit(AQL)for lot-to-lot inspection

2) 관련 시험법

가. 물리적 특성

물리화학적 특성 평가에는 인장강도, 인열강도, 열봉합강도, 염료침투시험이 있으며 이와 관련된 규격 및 지침은 표 2와 같다.

표 2. 포장관련 물리적 특성에 대한 관련규격

국제규격	규격번호	키워드	규 격 명
ASTM	F 1929	염료침투	Standard Test Method for Detecting Seal Leaks in Porous Medical Packaging by Dye Penetration
	D 882	인장강도	Standard Test Method for Tensile Properties of Thin Plastic Sheeting
	F 88	열봉합	Standard test method for seal strength of flexible Barrier materials
	D 1922	인열강도	Standard test methods for propagation tear resistance of plastic film and thin sheeting by pendulum method
	D 737	평량	Standard test method for Air Permeability of Textile Fabric
	D 3776	평량	Standard test methods for mass per unit area(weight) of woven fabric
	F 2217	코팅무게	Standard practice for coating/adhesive weight determination
	F 2203	치수	Standard test method for linear measurement using precision steel rule
	D 4169	선적	Practice for performance test of shipping containers and systems
	D 645	두께/밀도	Standard test method for thickness of paper and paperboard
	D 3078	진공누출	Standard test method for determination of leaks in flexible packaging by bubble emission
	F 1886	시각적검사	Standard test method for determining integrity of seals for medical packaging by visual inspection
ISO	811	내수성	Textile fabrics-Determination of resistance to water penetration-Hydrostatic pressure test
KS	T1044	인장강도	식품 포장용 플라스틱 필름
	M3001	인장강도	폴리에틸렌 필름의 기계적 성질 시험 방법
	M ISO 536	평량	종이 및 판지 - 평량의 측정
	M ISO 2758	파열강도	종이-파열 강도의 측정
	M ISO 9197	염화물	종이, 판지 및 펄프 - 수용성 염화물의 함량 측정
	M ISO 187	전처리	종이, 판지 및 펄프 - 조습처리 및 시험을 위한 표준상태와 그 표준상태의 관리 및 시료의 조습처리 절차
	K ISO 9073-9	드레이프성	부직포의 드레이프 계수 측정방법
	A ISO 4180-1	수송	수송 포장 화물의 평가 시험방법 통칙
	M ISO 6588	pH	종이, 판지 및 펄프 - 수용액 추출에 의한 pH측정
	M ISO 534	두께/밀도	종이 및 판지-두께, 밀도 및 비용적 측정

나. 화학적 특성

물리화학적 특성 평가에는 투습도 및 압력, 균에 대한 시험이 있으며 이와 관련된 규격 및 지침은 표 3과 같다.

표 3. 포장관련 화학적 특성에 대한 관련규격

국제규격	규격번호	키워드	규 격 명
ASTM	F 2228	가스감지	Standard test method for non-destructive detection of leaks in medical packaging which incorporates porous barrier material by CO2 tracer gas method
	F 2096	내부압력	Standard test method for detecting gross leaks in porous medical packaging by internal pressurization
	F 1608	세균차단	Standard test method for microbial ranking of porous packaging materials
	F 2101	세균차단	Test method for evaluating the bacterial filtration efficiency(BFE) of medical face masks materials, using a biological aerosol of staphylococcus aureus
	F 2338	압력누출	Standard Test Method for Nondestructive Detection of Leaks in Packages by Vacuum Decay
	F 2250	인쇄, 코팅	Standard Practice for Evaluation of Chemical Resistance of Printed Inks and Coatings on Flexible Packaging Materials
ISO	10993	생체적합성	Biological evaluation of medical devices
	9198	황산염	Paper, board and pulps-Determination of watersoluble sulfates
KS	T 1305	투습도	방습포장재료의 투습도 시험방법
	M ISO 5636	투기도	투기도 및 공기 저항의 측정
대한약전	10개정	무균	무균시험법

6.8 최종 보고서

포장공정 밸리데이션 활동의 결론단계에서 최종보고서를 준비하여야 한다. 최종보고서는 모든 프로토콜과 그 결과를 요약하고 참고한다. 최종보고서에는 포장공정 밸리데이션 상황과 관련한 결론을 도출하여야 한다. 따라서 최종보고서에는 포장공정이 유효한지의 결론과 포장재의 성능이 원하는 결과 값 이상으로 도출되는 데이터, 통계적 분석방법의 타당성, 포장공정 변경사항에 대한 재밸리데이션 방법 및 승인절차, 준용규격, 참고문헌 등이 포함되어야 한다. 최종보고서는 포장공정 밸리데이션 팀과 경영진에 의하여 검토되고 승인되어야 한다.

7. 포장공정 밸리데이션 유지

7.1 모니터링 및 관리

포장공정이 수립된 매개변수 내에서 유지되고 있음을 보증하기 위해서 포장공정의 경향을 모니터링하고 관리하여야 한다. 품질 특성의 모니터링 자료가 부정적인 경향을 보일 경우, 그 원인을 조사하고 시정조치를 취하고 재밸리데이션을 고려하여야 한다.

7.2 포장공정 및/또는 제품의 변경

포장공정 및/또는 제품에서의 절차, 장비, 인적 자원 등을 포함하는 모든 변경은 그 변경사항의 영향과 고려된 재밸리데이션의 정도를 결정하기 위하여 평가되어야 한다.

7.3 지속적인 관리상태

원자재 및/또는 포장공정에 다양한 변경이 발생할 수 있으며, 그 변경이 인식되지 않거나 그 상황에서 중요하지 않은 사항으로 고려될 수 있다. 이러한 변경은 공정의 밸리데이션 상태에 축적되어 영향을 끼칠 수 있다. 주기적인 재밸리데이션은 이러한 상황을 고려하여야 한다.

7.4 재밸리데이션(revalidation)

재밸리데이션은 다음과 같은 조건에서 필요할 수 있다.

• 품질 또는 밸리데이션 상태에 영향을 미치는 포장재 변경 등의 실제 포장공정의 변경

• 품질 지표(quality indicators)의 부정적 경향

• 포장공정에 영향을 미치는 제품 설계의 변경

• 한 시설에서 다른 시설로 포장공정의 이전

• 포장공정 적용의 변경

재밸리데이션의 필요성은 평가되고 문서화되어야 한다. 이 평가는 품질지표, 제품변경, 공정변경, 외부 요구사항(규정 또는 규격) 및 다른 여건 변경의 결과와 그 이력을 포함하여야 한다.

처음에 수행한 밸리데이션의 모든 사항이 반복되어야 하는 상황이   아니라면, 재밸리데이션은 최초 밸리데이션만큼 광범위하지 않을 수 있다. 신규 장비가 이미 밸리데이션된 공정을 위하여 구매될 경우, IQ는 분명히 재밸리데이션 되어야 한다. 그러나 대부분의 OQ 측면은 이미 수립되어 있다. 신규 장비에 의한 영향에 따라 PQ의 어떤 요소들은 반복할 필요가 있을 수 있다.

또 다른 예로서, 원자재의 공급자가 변경되었다면 공정 및 관련 제품에 대한 변경의 영향이 고려되어야한다. 새로운 원자재와 포장공정 간의 상호작용이 완전히 이해되지 못했을 때 OQ 및 PQ의 일부분은 다시 행해질 필요가 있을 수 있다.

8. 포장공정 밸리데이션을 위한 이력 자료의 사용

공정밸리데이션은 부분적으로 제조, 시험, 관리 및 제품 또는 공정에 관련되어 축적된 이력 자료를 근거로 할 수 있다. 이러한 이력 자료는 배치(batch)기록, 제조기록일지, 로트(lot)기록, 관리도, 시험 및 검사결과, 고객 피드백, 현장의 고장보고서, 서비스보고서 및 감사보고서 등에서 찾을 수 있다. 모든 적절한 자료가 수집되지 않았거나 적절한 분석이 가능하도록 적절한 데이터가 수집되지 않는다면 이러한 이력자료에 기초한 밸리데이션이 완전하게 수행될 수 없다.

만약 이력 자료가 적절하거나 대표적인 것으로 결정되면, 그 공정이 관리 상태에서 운영되어 왔는지 그리고 지속적으로 이미 결정된 요구사항에 적합한 제품을 생산해왔는지를 결정하기 위해서 문서화된   프로토콜대로 분석이 수행될 수 있다. 분석은 문서화되어야 한다.

‘회고적(retrospective) 밸리데이션’, ‘동시적(concurrent) 밸리데이션’ 및 ‘예측적(prospective) 밸리데이션’ 용어는 자주 사용된다. 사용되는   용어에 관계없이 모든 밸리데이션은 앞서 기술된 방법으로 이력 자료를 사용할 수 있다.

9. 보고서 작성 시 주의사항

9.1. 제품에 맞는 포장공정 계획의 수립

포장 밸리데이션 작성하기 전에 계획서를 수립하여 이 계획서를 바탕으로 리포트를 작성하여야 한다. 계획서는 IQ, OQ, PQ에 대한 내용들이 반드시 있어야 하며, 계획서와 리포트는 서로 일치하여야 한다.

9.2. 포장기 특성에 맞는 IQ, OQ 문서 작성

제품의 특성 및 포장재의 특징에 따라 포장하는 온도, 압력, 시간이 다르기 때문에 이러한 항목들을 고려하여 리포트를 작성하여야 한다.

• 설치 적격성 확인(IQ) : 환경조건, 시험자 안전에 대한 내용 확인

• 운영 적격성 확인(OQ) : 정확한 운영을 위한 교육훈련에 대한 내용 확인

9.3. 자체적으로 시험하는 경우 시험장비의 검․교정 확인

검․교정이 되지 않은 장비로 시험하였을 경우, 그 시험결과 값들의 유효성을 확인 할 수 없기 때문에 자체적으로 시험할 경우 반드시 검․교정이 필요하다.

9.4. 제품 포장특성에 맞는 시험항목 설정

일반적으로 인장강도, 인열강도, 열봉합강도, 염료침투시험 등이 있지만 제품의 특성에 맞게 항목들을 설정하여야 한다.

9.5. 시험항목 설정 후 시험결과에 대한 내용여부 확인

시험은 주기적으로 시행하여 시험결과 값들의 표준오차를 확인하여 제품의 포장이 유효성 있게 되었는지 확인하여야 한다.

9.6. 성능 적격성 확인(PQ)

통계적 기법을 적용하여 시험결과를 분석한 후 어떤 매개변수가 최적인지 객관적으로 보증하는 것에 주의하여야 한다.

10. 포장공정 밸리데이션 흐름도(Flow Chart)

포장공정 밸리데이션을 수행하는 일반적인 절차는 그림 1과 같으며, 각 포장공정의 특성에 따라 세부적인 내용을 추가하여 적용할 수 있다.

그림 1. 포장 밸리데이션 흐름도(Flow chart)

11. 포장공정 밸리데이션 보고서 작성 가이드라인

다음은 포장 밸리데이션 수행 후 보고서를 작성하는 데 도움을 주기 위한 가이드라인으로, 반드시 이 내용대로 작성하여야 하는 것은 아니다. 제품의 종류, 포장재, 포장방법 등에 따라 다양한 형태의 포장 밸리데이션 보고서를 작성할 수 있다.

1. INTRODUCTION 소개

1.1 Purpose 목적

☞ 밸리데이션의 목적을 작성한다.

1.2 General Overview 일반사항

☞ 자사에 기재되어 있는 규정을 제시한다. 구성품이 교체되었을 경우, 공정에 심각한 문제가 발생될 경우 등을 제시한다.

1) 제조사의 방침(Policy)이나 표준작업지침서(SOP)에 의해 진행되어야 할 사항은 수기로 기록할 수 있도록 하고, 이 경우 사본을 첨부하여 작성하도록 한다.

2) 밸리데이션의 수행은 IQ, OQ, PQ로 구분 및 수행한다.

3) 당사에서 미리 정한 주요인자(Critical Parameter)에 대해서는 필히 밸리데이션 연구를 수행하여야 하며 기타 비 주요인자(Non-Critical Parameter)들에 대해서는 제품의 품질(Quality)에 큰 영향을 주지 않는 요소들일 경우에는 생략할 수 있다.

4) 밸리데이션은 제조사 관련 표준작업지침서(SOP)나 규정에 따라 실시한다.

5) 추후 주요 구성품을 교체하는 경우나 장비가 설치된 장소를 옮기게 되는 경우, 주요 원자재(포장재), 포장방법 등의 변경 시에는 재밸리데이션을 실시해야 한다.

6) 정기적인 재밸리데이션 실시할 때, 반드시 전체적인 밸리데이션을 실시할 필요는 없다. 그러나 포장공정에 심각한 영향을 미치는 사항이 발생될 경우에는 반드시 전체적인 밸리데이션을 실시하여야 한다.

2. References 참고문헌

☞ 자사 제품에 맞는 시험규격 및 보고서에 인용한 규격들을 작성한다.

3. Responsibility 업무역할 및 책임

☞ 밸리데이션의 업무 영역에 따른 업무역할을 자사에 맞게 작성한다. 상황에 따라 역할 및 책임 등 자세히 기술하는 것이 좋다.

1) Protocol and final report approval

프로토콜과 최종 보고서의 승인 :

2) Calibration

검정 및 교정 :

3) Laboratory testing

포장 및 성능실험 :

4) Maintenance of equipment

장비의 유지관리 :

5) Routine control of packaging

포장의 일상관리 :

4. Target samples 대상샘플

☞ 샘플의 이름, 형명, 사진, 구조, 치수, 구성품 등 자세히 기술한다.

4.1 Sample 샘플 :

【Sample 사진첨부】

Article Name	Size(unit : ㎜)

4.2 Packaging size 포장사이즈

4.3 Product Specification 제품의 규격

☞ 제조사의 해당 제품에 대한 규격을 자세히 기술한다.

4.4 Packaging Method 포장방법

☞ 포장방법에 대하여 기술한다.

4.5 Packaging Materials 포장재

☞ 포장재의 종류, 규격 및 이화학적 특성 등에 대하여 서술하며 MSDS 자료를 첨부하는 것이 바람직하다.

5. Testing Equipments 측정장비

☞ 포장장비 및 포장상태의 확인을 하기위한 모든 장비명을 기재하고, 교정성적서를 받은 장비의 경우 반드시 교정성적서를 첨부해야 한다.

6. Equipment Description 장비설명

☞ 제품 포장에 사용한 장비사진, 사양, 명칭, 번호, 용도, 교정 등 자세히 기술하여야 하며 사진까지 첨부하는 것을 권장하며 포장과정의 세부과정까지 자세히 기술하여야 한다. 이 부분 작성 시 밸리데이션 관리 부분과 연계하여 작성하는 것이 바람직하다.

7. Packaging Process 포장공정

☞ 포장공정에 관한 단계별 흐름도를 작성하고 포장관리 절차서를 첨부한다. 이 작업의 목적은 포장공정의 전체적인 진행과정을 파악하기 위함이며 각 포장 단계별 조건 및 수행사항 등 일목요연하게 작성하는 것이 바람직하다.

8. Validation management 밸리데이션 관리

☞ 장비의 유지보수 관리 및 추후 포장 공정에 심각한 영향을 줄 수 있는 문제에 대하여 체크하는 것이 주요 목적이다. 이 관리절차는 장비에 관련된 IQ, OQ 보고서 및 장비의 중요 점검사항, 유지보수 매뉴얼, 교육훈련 등에 대한 내용을 첨부하여 작성하여야 한다.

일반적으로 장비의 중요 장치 점검에서는 기계의 전반적인 구성요소에서 중요한 부분과 그렇지 않은 부분에 대한 구분과 함께  중요한 장치에 대한 점검을 위해 실시하는 내용으로 작성하여야 한다. 이러한 것들은 기계를 구성하고 있는 장치에 대한 중요도를 규정하고 각 구성 장치의 종류, 관련성 등 모든 장치의 규격을  확인한다.

유지보수 매뉴얼에서는 기계 사용방법, 유지, 보수에 대한 기록을 확인하는 문서를 작성하여야 한다. 기계 제작처 또는 공급처로부터 충분한 내용이 수록되어 있는 사용설명서(Manual)를 제공받아 그 내용이 향후 기계사용에 적절한지를 확인한다. 제공받은 사용설명서(Manual)는 IQ, OQ 프로토콜(protocol)에 포함하여 관리할 수 있도록 한다.

교육훈련 부분에서는 기계 공급처에 의한 기계사용, 유지, 보수에 대한 교육이 적절히 시행하고 피 교육자의 교육숙련도를 적당한 방법으로 검증한다. 필요한 경우 ‘교육훈련 보고서’ 혹은 기타 규정된 양식이 있다면 이를 사용하여 작성‧첨부한다.

설치점검의 경우 기계에 사용되는 장비나 계측기들의 규격과 성능을 확인하기 위해 실시하는 것으로 장비 기구 및 계측기들의 목록을 작성하고 이들의 성능과 규격을 확인하며 측정이 필요한 장비는  측정하여 해당 장비의 기능을 확인한다.

각 장비의 교정(calibration) 및 점검은 반드시 실시되어야 하며   주기를 설정하여 ‘장비관리’ 내용에 포함하여야 한다. 이러한 수행작업을 거친 후 포장기계를 가동시킨 후 장비의 작동상태를 확인하여야 하며 각 공정이 이상이 없는지 확인 하여야 한다. 이러한   모든 밸리데이션 관리는 반드시 주기적인 일상관리를 통하여 수행 하여야 한다.

9. Validation Procedure 밸리데이션 수행절차

☞ 장비가 이상 없이 잘 유지관리 되고 있는지, 포장을 한 제품에는 이상이 없는지 확인하기 위한 문서이다. IQ, OQ 수행한 부분에 대하여 실제적으로 포장공정을 수행한 후 제품에 대하여 시험을 하여 문서로 작성하여야 한다. 시험은 반드시 교정된 장비를 이용하여 수행하여야 하며 포장 재질 및 제품 상태에 따라 시험항목을 결정하여야 한다.

아울러 이러한 시험은 제조자가 제시한 수치 이상이 나와야 하며 국제규격에서 제시한 시험방법에 따라 시험하는 것을 권장한다. 하지만 시험규격이 없다면 자사에서 설정한 시험방법으로 시험을 하되 그 근거를 반드시 제시하여야 한다.

10. Conclusion 결론

☞ 포장공정 결과를 최종적으로 판단한다. IQ, OQ, PQ의 시험 및 보고서를 종합적으로 검토하였을 때, 포장공정에 치명적인 문제가   발생할 수 있을 것이라고 판단되면 포장공정 시스템을 재정비 하여야 한다.

11. Approval 승인

☞ 포장 밸리데이션의 결과가 기준에 부합한지 여부를 승인자에게 확인받는다. 승인의 의미는 밸리데이션의 결과가 미리 설정된 기준에 부합하는 것을 보여 주었으며, 수락할 만한 결과로 확인되었다는 것이다. 승인자는 최종 보고서를 검토하고 보증하는 것이며 승인자의 서명이 반드시 있어야 한다.

12. Attachment 붙임

☞ 포장 밸리데이션 수행 시 필요한 자료들을 넣어야 한다. 일례로 포장재의 MSDS 자료, 검교정 자료, 관련규격, 설치 도면, 교육  훈련보고서 등이 있다.

13. Revalidation 재밸리데이션

재밸리데이션은 다음과 같은 조건에서 필요할 수 있다.

⋅ 품질 또는 밸리데이션 상태에 영향을 미치는 포장재 변경 등의 실제 포장공정의 변경

⋅ 품질 지표(quality indicators)의 부정적 경향

⋅ 포장공정에 영향을 미치는 제품 설계의 변경

⋅ 한 시설에서 다른 시설로 포장공정의 이전

⋅ 포장공정 적용의 변경

부속서 A  멸균방법과 의료용 포장재의 검증

1. 멸균방법

멸균은 아포를 포함한 모든 미생물을 살균 또는 제거하여 무균상태를 만드는 것인데, 이는 유익한 세균과 유해한 세균을 모두 제거하는 것이다. 물체의 표면 또는 그 내부에 분포하는 모든 세균을 완전히 죽이는 것으로 소독의 가장 안전한 형태라 말할 수 있다.

멸균의 기법은 133년전 1879년 증기 가압법을 발명한 찰스 챔버랜드에 의해서 발견되었다. Charles Chamberland(1851-1908)는 시료에서 박테리아 등의 미생물을 제거하는 박테리아 필터를 구축하였으며, 질병을 발생시키는 병원균인 바이러스의 발견에 공헌했다. 현재 멸균기법은 4가지 방법으로 주로 사용하고 있는데 그 방법은 다음과 같다.

Gamma radiation, (감마선 멸균법 )

Ethylene oxide gas (C2H40), (에틸렌 옥사이드(EO) 기체 멸균법)

Electron-beam radiation  (전자 빔 복사 멸균법 )

Steam. (고압증기멸균법)

감마선 멸균법과 에틸렌 옥사이드 멸균법은 의료기기 시장의 85%를 차지하고 있다. 최근 일회용 의료용품의 멸균에 감마선을 이용한 멸균이 증가되고 있는 추세이며, 이 멸균공정이 적절하게 행해지도록 하기 위한 여러 국제규격이 정해져 있다.    이 규격들은 특정 한도 내에서 작업하는 감마선 공정이 미리 정해진 범위 내에서 제품을 유효하게 멸균한다는 것을 증명하도록 요구하고 있다. 감마선 멸균공정은 코발트-60 방사성동위원소에서 방출되는 이온화 감마선을 제품에 조사(Irradiation)시키는 공정을 포함하는 물리적인 공정이다. 여러 종류의 방사선중 가장 강력한 투과력을 지닌 감마선을 제품에 투과하여 멸균공정을 진행하기 때문에 밀봉 포장된 제품의 내부까지 일정하게 멸균되는 장점을 가지고 있다. 그동안 의료용품의 멸균에 있어서 재래적으로 사용되고 있는 대표적인 멸균방법으로는 고압증기 멸균법, 에틸렌옥사이드멸균법 등이 있다. 고압증기멸균법의 경우 고온의 상태에서 멸균되어 재료의 사용이 제한적이며 멸균처리 후 건조가 필요하다는 문제점이 있다. E.O 가스 멸균은 고온·고압의 챔버(Chamber) 속에 E.O가스를 노출시켜 멸균하는 방식을 사용하고 있으며, 가장 많이 사용되고 있는 멸균 방식이다. 그러나 멸균 후 적절한 시간 이상의 통기(Aeration)공정을 통해 잔류 EO gas를 제거해야 하며, 여러 가지 관리요소(Control factor)들의 제어가 어렵다는 단점이 있다. 감마 멸균의 경우, 멸균의 균일도와 우수한 멸균효과를 유지해야 하므로 적정한 멸균법으로 평가되는 감마선 멸균방법이 ISO 11137등과 같은 국제기준을 통해 권고되고 있다. 이 멸균 공정은 안전하고 신뢰할 수 있는 공정이며, 다른 멸균방법에 비해서 공정관리변수가 적기 때문에 재현성이 좋고, 균일한 무균보증을 얻기 쉬우며, 잔류독성이 없다는 특징을 가지고 있다. 그러나 감마선 화학작용은 일부 의료용품의 제품 및 포장의 구성 재질에 대한 노화를 일으킬 수 있기 때문에 멸균의 완벽성 및 재질 안정성 모두 만족시키기 위해 멸균 및 포장의 유효성은 미리 확보되어야 한다. 또한 제품이 유효기간동안 외부 미생물로 인해 재오염 되거나 해충 등 일반 유기체들의 침입으로 사용할 수 없게 되는 것을 방지하고 제품을 사용하기 전까지 안전하게 보호하는 것이 포장재질의 중요한 성능으로 평가된다. 그러므로 최종 포장재질의 성능평가는 감마선 멸균의 유효성에 있어 가장 중요한 부분 중 하나이다. 따라서 국제 시험기준 등에 의하여 시험할 때 포장재질의 안전성과 성능이 멸균 후에도 멸균 전과 다름없이 유지하고 있다는 유효성 평가 시험은 적절한 표준절차에 의해 확인 되어야 한다. 전자 빔 멸균 방법은 고 에너지 전자 빔을 이용하여 포장과 내용제품 모두를 투과 시킨다. 전자선은 감마선이나 X선과 같이 이온화 방사선에 속한다. 전자빔 멸균은 투과력이 있어 의료기기의 멸균을 비롯해 식품의 살균 포장재의 살균 등에 사용이 가능하다. 하지만 전자빔 멸균의 국내 상용화는 걸음마 단계에 불과하며 의료기기의 멸균에 있어서는 거의 인프라가 없다는 문제가 있다. 그 이유는 전자빔 멸균 산업이 초기설비 비용이 많이 드는 장치산업이기 때문이지만 일단 전자빔 멸균 설비가 구축되기만 한다면 국내 멸균 시장의 근간을 흔들 수 있는 장점이 무궁무진한 아이템이기도 한다.

표 4. 멸균 별 장․단점

	장점	단점
감마선 멸균법	투과력이 좋음 잔류독성이 없음	일부재질은 멸균시 화학적, 물리적 변화가 발생 가능성이 있음
EO 멸균법	고온&고압 예민한 제품 사용 가능 설비의 규모가 상대적으로 작음 제조업체가 직접 운영가능	멸균시간이 오래걸림 고가의 유지 비용 EO가스는 독성/발암성 물질 통기성 포장재질만 사용가능
전자빔복사 멸균법	잔류독성이 없음	일부재질은 멸균시 화학적, 물리적 변화가 발생 가능성이 있음
고압증기 멸균법	경제적 멸균시간이 짧음 설비의 규모가 상대적으로 작음	파우더, 윤활유, 기름등은 사용 불가 고압&고온 제품에 예민한 제품 사용 불가 고무/플라스틱 사용 불가 통기성 포장재질만 사용가능

표 5. 포장재질에 따른 멸균의 호환성

2. 의료용 포장재의 검증

ISO 11607, EN868-1 은 최종적으로 멸균처리 된 Package / Device들이 의료품의 사용기한 이상으로 성능을 유지 할 수 있도록 함과 동시에 멸균 ,보관유효기간, 유통 및 저장 방법 등으로 하여금 제품성질이 저하되지 않도록 하는 데에 확실한 수단을 강구함으로써 테스트 조건이 필요하다는 것을 명시하고 있다. 이러한 확실한 테스트를 위하여 의료용 포장재에 대해 다음과 같은 몇 가지 유효성 확인이 필요하다.

1 Material Validation (포장재의 유효성확인)

2 Package Validation (포장의 유효성확인)

3 Process Validation (포장공정의 유효성확인)

여기서 Material Validation (포장재의 유효성확인)과 Package Validation (포장의 유효성확인)은 반드시 포장회사에서 자료를 받아 확인을 하여야 하고, Process Validation (포장공정의 유효성확인)에서 자사의 제품에 맞게 포장 밸리데이션을 하여야 한다.

가. Material Validation (포장재의 유효성확인)

소재 생산업자들은 반드시 소재가 일정한 생산 품질을 유지하며 멸균 방법에 의해 심각한 영향을 받지 않는다는 것을 증명하여야 한다. 아울러 소재는 필요한 미생물학적 특성이 있어야 하며, 무독성이어야 한다. 이러한 물질의 검증을 위한 테스트 방법으로는 3-Batch Comparison Testing, 가속노화 및 장기보존 시험결과, 세포독성 시험결과, 미생물 시험 등을 통하여 포장 물질을 확인 할 수 있다.

나. Package Validation (포장의 유효성확인)

포장의 검정은 포장 자체의 유효 기대수명 기간 내에 발생될 수 있는 환경적, 기계적 스트레스 조건을 가상적으로 만드는 일련의 테스트이다. 이를 위해서 포장재와 내용물 모두 이러한 스트레스 조건에 따라 테스트 되어야 한다. 이러한 포장 검정을 위한 테스트로는 가속노화시험, 이동 시뮬레이션(충격, 압축 및 진동), 포장재 강도테스트, 무결성테스트 등으로 확인하면 된다.

다. Process Validation (포장공정의 유효성 확인)

자사의 제품에 맞게 포장 동 가이드라인을 참고하여 밸리데이션을 하여야 한다.

라. Package Choice (포장재 선택)

제품의 특징에 맞는 포장재를 선택하기 위하여 몇 가지 조건들을 파악해야 한다. 포장재의 밀도, 포장재의 두께, 산소투과도, 투습도 등을 고려해야 하는데, 포장재마다 고유의 값들을 가지고 있어 사용자의 적절한 선택이 필수적이다. 여기에서는 포장재의 두께가 일정하다고 가정하고 나머지 중요 요소인 밀도, 산소투과도, 투습도에 대하여 설명한 후 각 필름의 장․단점들을 나열하여 포장 사용자의 선택의 폭을 넓히는데 도움이 되고자 한다.

제품의 산화 방지, 건조나 흡습의 방지, 외부에서 이행하는 향기의 흡착방지 등 포장재에 대한 기체의 투과성이 중요하기 때문에 포장필름에서 투습도의 factor가 중요한 인자로 자리잡게 되었다. 포장필름의 투습도를 구하기 위해 먼저 WATER VAPOR TRANSMISSION RATE(WVTR)를 측정한다. 이는 단위면적, 시간당 수분의 투과된 양을 구하는 것이다.

WVTR = 투과된 양/area/time (g/m²/day) at 25C/75% RH

그 다음에 WVTR * (필름의 두께/압력차)을 해주면 투습도를 구할 수 있다. 즉, 투습도는 필름코팅으로 수증기의 투습도. 수분 보호 코팅을 위한 주요 요소라 하며 단위 시간당 정의된 코팅층으로 확산된 수증기의 양으로 분석한다. 하지만 단순 비교를 통한다면(필름의 두께 및 압력이 같다면) WVTR을 가지고 필름의 투습도를 예측 가능하다. 포장선택을 하기 전에 투습도 값을 통하여 포장 필름의 습기 침투성을 예상하여 제품에 맞는 적절한 포장재의 선택이 중요하다고 볼 수 있다. 예를 들어 온도가 올라가면 플라스틱필름의 물성이 유연해지고, 또한 압력차가 커지기 때문에 투습도의 값은 올라가게 된다.

다음으로 소개할 포장재 선택의 중요한 요소 중 하나로 산소투과도를 들 수 있다. 의료기기 제품을 포장할 때 통기성이 있는 플라스틱 필름 등으로 제품을 포장하여 포장내부에 산소의 전달이 어느 정도 되는지 확인하는 것이다. 산소투과도에 의한 긍정적인 측면으로는 노화증상 발현의 지연, 저장력의 증대, 조직의 경도 보존, 높은 팽윤성, 색소의 높은 안정성, 반점 및 부패, 갈변 등 생리적 장해 현상이 억제되는 효과를 볼 수 있다. 품목마다 저장온도에 따른 호흡률이 차이가 나기 때문에 품목, 유통조건, 호흡률 등을 정확히 파악하고 포장재의 산소투과도를 선택하여야 한다. 예를 들어 산소투과도가 높은 재질의 포장재의 경우 포장재질을 통하여 산소가 제품에 접촉되는 빈도수가 높기 때문에 산소투과도가 낮은 제품에 비해 변질이나 부식이 쉽게 될 가능성이 높다. 하지만 산소투과도가 낮다고 모두 좋은 것은 아니다. 제품의 특성을 파악하여 사용자의 적절한 포장재를 선택하여야 할 것이다.

마지막으로 포장재의 고유한 성질 중 하나인 밀도에 대하여 언급하겠다. 밀도는 ‘물질의 질량을 부피로 나눈 값으로 물질마다 고유한 값’으로 정의 되는데 재질에 따라 그 고유의 값이 나타나져 있다. 즉 밀도가 크다는 것은 단위 면적당 포장재질의 무게가 많이 나간다는 뜻으로 일반적으로 밀도가 높으면 그만큼의 산소투과도가 낮게 나타나게 된다. 이로 인해 미생물 침투저항이 높아지지만 밀도가 높으면 포장재의 무게가 커지고 재료비가 높아지며, 인장 및 인열강도가 커지는 만큼 밀도역시 사용자가 고려하여 포장재를 선택하여야 한다. 위 세가지 요소를 정리하여 아래 표로 정리하였다.

표 6. 포장재질에 따른 물리적 특성

(1) Tyvek

타이벡은 방수성, 투습성, 결로 방지, 복사열 차단 등의 여러 가지 특성들로 인해 의료기기 포장 재료로 가장 널리 사용되고 있는 포장재이다. 이 재료는 미국 듀폰(Dupont)사가 개발한 합성 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 섬유로 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)은 인체에 무해하며 재활용이 가능하기 때문에 환경 친화적이기 때문에 더욱더 각광받고 있는 포장재이다. Tyvek의 경우 두께(또는 단위 면적당 중량)에 따라 TyvekⓇ1073B, TyvekⓇAsuronⓇ, TyvekⓇ1059B, TyvekⓇ2FSTM 등이 있다. 이중 가장 널리 사용되고 있는 제품은 TyvekⓇ1073B로서 강도의 특성이 우수한 장점이 있다.

표 7. Tyvek 종류에 따른 물리적 특성

Tyvek 포장의 특징은 다음과 같다.

ㆍ자외선에 대한 저항력이 강하며 노출 시에도 물성변화가 없다.

ㆍ물, 산, 염기 등에 반응하지 않고 또 부식에 강하고 오래 견딘다.

ㆍ섭씨 영하 73도에서 영상 95도까지 견고함과 유연성을 제공한다.

ㆍ곰팡이등 균에 대한 저항성이 있어 해충들의 번식 또는 유인을 하지 않는다.

그림 2. Tyvek 포장의 내부

(2) PET 필름

의료용 필름중 하나인 폴리에스테르필름(PET : polyethyleneterephthalate)은 열안정성이 높고 기계적 강도가 강하다는 특징이 있다. 이 필름의 특징은 수증기 투과도가 1~2g/m2 · 24hr이고 산소 투과도가 2cc/m2 · 24hr 이하로서 다른 투명필름에 비해 최고 수준의 가스차단성을 갖는다. 에틸렌 비닐알코올(EVOH)과 같은 정도의 가스차단성을 갖지만 이 에틸렌 비닐알코올(EVOH)은 습도 의존성이 있어 습도가 높아지게 되면 차단성이 극단적으로 저하되기 때문에 레토르트 살균에는 알맞지 않다. 반면에 PET필름은 습도 의존성은 없다. 또한 PET필름은 무독성, 무취, 투명도 등이 높아 현재 의료기기 포장 재료로 많이 쓰이고 있다. 비강화 PET는 우수한 기계적 및 전기적 특성, 내약품성 등을 갖는 반면 충격강도 및 내열성에서 취약하고, 성형하기에 어려운 점이 있다. 그러나 유리섬유강화PET는 기계적 강도나 치수 정밀도가 향상되는 것과 동시에 유리 섬유 강화에 의하여 내열성이 비약적으로 향상되어, 열변형 온도는 약 240℃로서 상당히 높다. 강화 PET 본래의 내열성을 얻기 위하여 중요한 점은 성형품을 충분히 결정화시키는 것이다. 이 방법으로 종래부터 PET가 결정화하는 금형온도(130~140℃)에서 고온성형 또는 성형 후에 가열 냉각이 이루어졌다. 그러나 최근 들어 기술혁신의 결과 70℃전후의 금형 온도라도 결정이 이루어져 성형 후 가열냉각이 불필요한 타입인 저온 금형상품 등이 개발되어 시장에서 호평을 받고 있다. 그러나 저온금형 방법은 PET의 재질 변화에 의한 원가상승, 저온형 온도 성형에 의한 성형품 표면특성의 저하 등의 단점이 있어서 고온금형 방법도 병행하여 사용되고 있다. 특성을 보면 내열성은 용융점 265℃, 열변형 온도 240℃, 연속 내열은 150℃이다. 일반 PET 제품의 전기적 특성은 다른 폴리에스터들과 같지만 특수 PET 제품은 전기적 아크에 강하고, 크랙 발생에 강하다. 내약품성, 치수안정성 및 내후성이 좋고 스트레스 크랙성이 우수하다.

PET 필름포장의 특징은 다음과 같다.

ㆍ열가소성 수지 가운데 최고의 내열성을 갖고 있다.

ㆍ피로강도가 우수하다.

ㆍ전기적 특성이 우수하다.

ㆍ온도, 습도의 영향을 적게 받는다.

ㆍ유기용제, 유류에 대한 저항성이 크다.

ㆍ흡수성이 적고, 치수 안정성이 우수하다.

ㆍ응력 크랙의 염려가 없다.

(3) 의료용 Paper

의료기기 포장재중 하나인 의료용 Paper의 특징은 다음과 같다.

ㆍETO(에틸렌옥사이드) 멸균 및 스팀멸균에 적합하다.

ㆍ보통은 필름과 함께 포장재를 구성하며 사용되는 필름은 Multi-Laminated Film으로 제작된다.

ㆍ고열에 강하다.

표 8. 포장재별 멸균가능성

멸균방법	멸균가능성
	Tyvek	PET 필름	의료용 Paper
ETO(에틸렌옥사이드)멸균	YES	NO	YES
감마멸균	YES	YES	YES
전자빔멸균	YES	YES	YES
스팀멸균	YES	NO	YES

부속서 B.  포장재 및 포장방법

1. 포장재의 선택 시 주의사항

제품의 특성에 맞는 포장재를 선택하기 위해서는 다음과 같은 사항에 대하여 고려하여 적절한 포장재를 선택하여야 한다.

가. 제품의 등급 / 포장재의 비용

제품의 등급에 따라 포장재의 성능을 고려하여 선택하여야 하며, 합리적인 비용을 고려하여 적절한 포장재를 선택하여야 한다. 다음 그림은 제품의 등급별 포장재 가격에 대하여 조사한 것으로 이는 사용자의 적절한 선택하기에 도움을 주기 위하여 만든 자료로 시장의 상황에 따라 달라질 수 있다.

그림 3. 의료기기 등급별 포장재의 가격 예

나. 멸균의 방법

멸균의 중요성 및 종류에 대해서는 부속서 A에서 설명하였다. 포장재의 종류에 따라 멸균방법 또한 달라지기 때문에 반드시 고려하여야 한다.

다. 제품의 형태

고상 또는 액상, 분말 등 완제품의 형태 보존이 가능한 포장 재질 또는 포장형태를 고려해야 한다. 일례로 콘택트렌즈의 경우 vial 병이나 PET를 주로 사용하며, 분말재료와 같은 인공뼈의 경우 vial 병을 사용하는 경우가 많다. 이러한 경우는 Tyvek포장이나 의료용 paper는 적절치 않다.

라. 제품의 특성

습도, 산소, 빛(직사광선, UV), 화학적 보호 등이 필요한 제품들을 고려해야 한다. 흡수성 봉합사의 경우 산소투과가 적은 알루미늄 foil을 사용하여 봉합사의 수분을 유지 시킨다.

마. 제품의 재질

금속, 플라스틱, 인체조직 등 제품의 재질에 의해 포장재가 영향을 받을 수 있는 조건들을 고려해야 한다. 조직같이 강도에 민감한 제품들은 PET 케이스에 포장을 하여 외부에 영향을 최소화 할 수 있도록 해야 한다.

바. 유효기간의 설정 (멸균 상태의 유지)

설정된 유효기간 동안 멸균 상태를 안전하게 유지할 수 있는 조건을 고려해야 한다. 의료기기제품에 대하여 유효기간의 설정도 필요하지만, 포장재 자체의 유효기간 설정도 필요하다. 선진국의 경우 포장재에 대한 유효기간을 설정하여 오래된 포장재는 폐기하고 있으며, 구입한 포장재의 경우도 안전하게 유지할 수 있는 조건 상태에서 보관하고 있다.

사. 제품의 운송 / 보관방법

운송방법(육로, 해로, 항로)등을 고려하여 적절한 포장재를 선택하여야 한다. 해로를 이용하여 지중해를 지날 경우 급격한 온도 상승으로 인하여 제품에 영향을 미칠 수 있기 때문에 온도 유지 할 수 있는 보관 장소를 사용하여 운송하고 있으며, 육로를 통하여 제품을 운송할 경우에는 진동(Vibration), 낙하(Drop), 압착(Compression) 시험 등을 하여야 한다. 이러한 시험들은 운송 중 제품에 영향을 미칠 수 있기 때문이며 운송에 대한 시험은 전반적인 물류 제품들에 대하여 시행하고 있다. 현재 의료기기는 이러한 시험에 대해서 크게 중요한 factor 로 보고 있지는 않지만 해외 인증을 받기 위해서는 필수적이라 할 수 있다. 향후 의료기기 선진화를 위해서는 반드시 시행해야 할 부분이다. 이러한 운송시험에 대해서는 ISTA(International Safe Transit Association)규격에 따라 시험하고 있으며, ASTM D 4432, ASTM D 999, ASTM D 642 등에서도 확인할 수 있다.

2. 포장방법

제품의 특성 및 사용목적에 따라 적절한 포장법이 있기 때문에 소비자들은 포장방법의 특성을 확인하여 적절한 포장방법을 선택하여야 한다. 다음 표 9는 포장방법 별 주요제품에 대하여 설명한 것으로 이는 사용자의 적절한 선택을 하기에 도움을 주고자 예시를 들어 설명하고자 한다. 포장기법은 제품의 특성에 따라 달라질 수 있다.

표 9. 포장방법 별 주요제품

포장방법	주요제품
Pouch/ Roll stock	봉합사, 수술용 기구, 취관 및 유도관, 봉합사 및 결찰사, 콘돔, 피임용구, 수술용 장갑, 일회용 수술포
Rigid tray/ Lid 또는 Soft blister/ Lid	의료용 천공기, 주사침, 채혈침, 주사기, 카트리지형 주사기, 의약품 주입기, 인공관절, 골 접합용 판, 골접합용 나사, 인공 혈관, 인조포
vial	콘택트렌즈, 합성골이식재

가. Pouch / Roll stock

보통 Flexible한 재질을 이용하여 만든 3번 실링된 pouch 또는 2번 실링된 Roll stock으로 구분되며, 재질의 구분에 따라 통기성 포장재와 비통기성 포장재로 분류된다. 일반적으로 제품의 형태 유지에 문제가 없고 외부의 충격에 의해 제품의 변형 또는 변성이 일어나지 않는 제품에 사용하며, 가급적 등급이 낮은 제품에 사용하는 것이 좋다, 또한 제품의 크기나 형태를 특정하기 어려운 제품을 생산 할 경우 Roll stock을 이용하여 포장하면 포장재 크기의 선택이 좀더 용이할 수 있다. 통기성 포장재는 한 면은 의료용 종이 또는 Tyvek 같은 통기성 재질에 다른 한 면은 비통기성인 필름 등을 붙여서 제조하며, 비통기성 포장재는 이면을 모두 비통기성의 필름으로 제조하는 것이 일반적이다. 비통기성 포장재는 제품의 특성 중에 산소에 대한 노출, 습도의 유지 등 반드시 외기(外氣)로부터 보호가 필요하거나 비통기성 멸균이 가능한 제품에 대하여 사용한다. 대부분의 경우 밀봉의 방법은 열압착 방식으로 이루어진다.

나. Rigid tray / Lid 또는 Soft blister / Lid

포장 제품의 모양에 따라 열성형된 일종의 용기에 포장하는 방법을 가리키며, 딱딱한 용기를 보통 Rigid tray, 부드러운 필름 용기를 Soft (Flexible) blister 라고 부른다. 보통 다른 한 면은 멸균의 방법 또는 제품의 특성에 따라 통기성 또는 비통기성의 뚜껑(Lid)을 열압착으로 밀봉한다. 주로 2등급 이상의 의료기기들의 포장에 사용되며, 제품의 특성이 형태 유지를 위해 고정이 필요하거나, 부품과 같이 포장되는 제품, 외부의 충격에 의해 변형 또는 변성이 가능한 제품, 외관이 날카롭거나 재질이 금속과 같이 딱딱하여 포장재에 손상이 우려되는 제품 등에 사용된다.

다. vial 포장방법

비통기성 포장의 대표적인 방법으로 vial 유리병에 제품을 넣어 고무전을 이용하여 알루미늄 캡으로 밀봉포장 하는 방법이다. 밀봉이 우수하다는 장점이 있지만 vial 유리병에만 사용 가능하기 때문에 활용도 면에서는 다소 떨어진다는 단점도 있다. 유리병이라서 제품의 상태가 뚜렷이 보이고 몇몇 제품들에서는 소비자들이 vial 포장을 선호하기도 한다.

3. 포장의 핵심요건

가. 멸균이 용이해야 한다.

일반적으로 감마, 에틸렌옥사이드, E-빔, 또는 증기 소독 방법이 있다.

나. Sealing의 무결성을 유지해야 한다.

Sealing 부위는 멸균처리의 극한 상태를 견딜 수 있어야 하며 어떤 틈이나 공간이 있어서는 안 된다.

다. 내용물을 보호해야 한다.

포장물질의 선택 이전에, 포장설계는 제품의 보호가 1차적인 목적이다. 제품에 맞는 적절한 포장재를 선택하여 제품이 외부로부터 보호되어야 한다. 이 외에도 습기, 산소, 빛 또는 화학적 barrier 등 요건을 고려해야 한다.

라. 제품의 현 상태 확인에 대한 적합한 표시방법이 있어야 한다.

제품은 미 개봉 포장상태로 있을 때에도 식별 될 수 있어야 하며, 투명소재는 내용물을 쉽게 보여줄 수 있어야 한다.

마. 소재와 포장 팩은 공정처리가 가능해야 한다.

소재는 공정처리 및 성형 처리할 때 미립자 발생이 최소화 하도록 디자인해야 한다. 여기서 미립자란 섬유조직, 굵은 섬유, 떨어져 나간 잉크 먼지 등이다. 또한 소재와 공정은 완벽하고 균일한 기밀성을 유지해야 한다. 이를 완벽히 하기 위해서는 sealing에 열 용융 후 알맞은 냉각시간을 고려해야 한다.

바. 제품의 개봉 시 멸균상태 유지사항

포장용기는 대기 부유 오염물질이 첨가 되지 않도록 한다. 섬유조직 및 먼지 등이 제품을 오염시킬 수 있기 때문이다.

사. 개봉상태의 명확한 구분

포장용기가 이미 개봉되었을 경우 명백하게 구분되어야 한다. 개봉된 것을 다시 봉합할 수 있어서는 안 된다. 이것은 패키지가 개봉되어 오염이 되고 다시 재 봉합되는 것을 야기할 수 있다.

아. 개봉의 용이성

필링이 가능한 sealing과 개봉구 표시는 사용자가 포장팩을 개봉할 수 있도록 도와준다.

부속서 C  공정 밸리데이션을 위한 통계적 기법 및 도구

부속서 C는 한국의료기기산업협회의「의료기기 공정 Validation, 2007」의 제2장 품질경영시스템-공정유효성확인 지침서 (GHTF 지침 번역서) 중 부속문서 A(54쪽~67쪽)를 발췌한 것임.

A.1 서문

공정 유효성확인은 요구사항을 지속적으로 충족시킬 수 있는 공정을 수립하고 이를 입증할 것을 요구한다. 공정의 개발 및 최적화는 직접적으로 공정 유효성확인으로 유도 할 수도 있다. 즉, 공정을 개발하고 최적화는 방법이 공정 능력과 안정성을 보여주기 위한 방법으로 사용될 수도 있다는 것이다.(그리고 데이터는 개발될 수도 있다) 따라서 종종 공정개발과 공정 유효성확인 간에 명확한 차이점이 없기도 한다.

하지만, 많은 공정들이 잘 수립되었다 해도, 일상적인 유효성확인이 필요하다. 여기에서 설명하는 많은 방법 및 도구들은 이러한 공정들에서 이미 사용되었을 수도 있다. 유효성확인 방법 및 도구를 현존하는 공정에 비추어 재검토함에 따라 이중 일부는 유효성확인 프로토콜 및 공정개선에 도움을 줄 수도 있다

이 부속문서에는 유효성확인을 위하여 통계적 기법 및 도구들이 기여하는 바를 기술하고 있다. 굵은 글씨로 표현되는 각각의 도구들에 대하여는 부속문서 A.3에서 자세히 설명하고 있다.

부적합은 실수에 의해서 만들어지거나 지나친 편차 때문에 종종 발생한다. 요구사항을 지속적으로 충족시키는 공정을 유지하기 위해서는 실수 입증과 편차 감소 도구를 이용한 균형 잡힌 접근이 요구된다. 실수로 인한 부적합이 발생한 경우에는 실수검증법(Mistake Proofing methods)을 사용한다. 실수가 발생되거나 적어도 발견되는 것이 불가능 할 정도까지 실수검증을 시도하여야 한다.

하지만 많은 경우에 부적합은 실수의 결과가 아니라 과도한 편차와 목표에서 벗어난 공정의 결과이다. 편차를 줄이고 공정의 적합한 목표설정을 위하여 출력이 요구사항에 일치하는 것을 보장하기 위한 주요한 입력 변수의 파악 및 이들 입력에 대한 제어가 요구된다.

공정 유효성확인의 결과중 하나는 제어계획의 개발이다. 유효성확인의 최종 단계는 이러한 제어계획이 유효하다는 즉, 제어계획이 지속적으로 요구사항을 충족시킬 수 있는 공정을 이끈다는 입증을 요구하고 있다. 여기에서의 주요 도구 중 하나는 능력분석(Capability Study)이다. 능력분석은 지속적으로 규격을 충족시킬 수 있는 공정의 능력을 측정하는 것이다. 부적합의 원인이 편차 및 목표에서 벗어난 상태인 경우 이 능력분석은 측정 가능한 특성에 적합하다.

시험은 정상상태뿐만 아니라 최악의 조건에서도 수행되어야 한다. 잠재적인 오류의 발생에 대하여 그런 오류가 발생하는 것을 검출하고 방지하도록 실수검증법이 설계되었음을 입증하기 위하여 챌린지 테스트(Challenge test)가 수행되어야 한다. 허용 샘플링계획(Acceptance sample plan)은 규격에 적합함을 증명하는 시험의 시료 수를 최적화하는데 사용할 수 있다.

A.2  공정 유효성 확인 및 통계에 대한 안내

제품의 각 단위는 제품의 다른 단위와 약간의 차이가 있다. 이 같은 차이들은 그 차이가 얼마나 작은지에 상관없이 편차로 간주된다. 편차는 제품 샘플을 측정하고 히스토그램을 작성하여 특성을 알 수 있다. 예를 들어 100cm로 전선을 절단하는 작업이 있다고 하자.

여기에서의 허용오차는 100±5cm이다 12개의 전선의 샘플을 무작위로 추출하였더니 다음과 같은 결과를 얻었다

98.7     99.3    100.4   97.6   101.4   102.0

100.2    96.4    103.4   102.0  98.0    100.5

이 데이터의 히스토그램은 아래에 나타나 있다. 히스토그램의 폭은 편차를 나타낸다.

그림 4. 데이터의 히스토그램

여기서 히스토그램이 적절하게 중심점에 있는 것과 그 폭이 규격 한계치에 맞도록 충분히 좁은지의 여부가 최대의 관심사이다. 히스토그램의 중심은 12개 기록의 평균을 계산하여 추정할 수 있다. 평균은 99.99cm이다. 히스토그램의 폭은 최대치 최소치의 폭을 측정하거나 표준편차로서 추정할 수 있다. 이들의 폭은 7cm이고 표준편차는 2.06cm이다.

표준편차는 한 데이터가 평균으로부터 떨어져 있는 정도를 나타낸다. 대략 절반 정도의 데이터는 평균으로부터 ±1 표준편차(±1σ)내에 존재하며, 나머지 절반은 그 외부에 존재한다. 다른 한편 히스토그램의 폭은 모든 데이터들이 포함되는 영역을 나타낸다. 이 폭은 일반적으로 표준편차의 3~6배 정도이다.

종종, 히스토그램은 종 모양의 형상을 띄고 있으며, 이것은 아래 그림5.와 같이 정규곡선을 나타내고 있다. 정규곡선에는 ±3 평균 표준편차 내에서 각 단위들의 99.73%가 분포하고 있다.

그림 5. 히스토그램의 정규곡선

전선의 길이, 용량, 밀봉강도 같은 측정 가능한 특성들의 경우 평균을 최적화하고 편차를 줄이는 것이 목표이다. 평균의 최적화란 용량의 경우공정 중심에 오도록 하는 것이나, 밀봉강도의 경우에는 평균을 최대화하거나, 유해물질 방출의 경우 평균을 최소화하는 것을 의미할 수 있다. 어떤 경우라도 모든 데이터가 규격 내에 있음을 보증하기 위하여 편차의 감소가 요구된다. 편차의 감소를 위해서는 안정되고 능력 있는 공정이 요구된다.

그림 6.은 불안정한 공정을 보여준다. 이 공정은 계속 변화하고 있다. 평균은 상하로 이동하고 있으며 편차 또한 증감하고 있다. 이러한 이동 때문에 전체적인 편차가 증가한다.

그림 6. 불안정한 공정

그림 7. 안정된 공정

그 보다는 그림 7.에서와 같은 안정된 공정이 요구된다. 안정된 공정은 균일한 성능을 가져온다. 전체적인 편차는 줄고 그 공정은 더욱 예측 가능해진다.

하지만 요구되는 것은 안정성만이 아니다. 일관된 수행이 달성되었다면, 잔여하고 있는 편차가 상한과 하한의 규격 한계치 내에 안전하게 적합하도록 만들어야 한다. 이러한 공정이 안정되고 능력 있는 공정이라고 말 할 수 있다. 이러한 공정은 그림 8.에서 도시된 것과 같이 양질의 제품을 지속적으로 생산한다고 기대할 수 있다.

그림 8. 공정 능력

능력분석은 공정이 안정되고 능력이 있는지의 여부를 결정하는데 사용된다. 이것은 일정기간 동안 샘플을 수집하는 과정이 포함된다. 각 기간 동안의 평균과 표준편차를 계산하고 그 계산결과를 관리도의 형태로 나타낸다. 이 같은 관리도는 공정의 안정 여부를 결정하는데 사용한다. 만약 그 공정이 안정하다면 데이터는 그 성능을 결정하기 위하여 단일 도수분포표로 조합될 수 있다. 그 공정이 성능이 있는지의 여부를 결정하는데 도움을 주기 위하여 도수분포표가 얼마나 규격의 한계 내에서 적합한지를 측정함에 있어 몇 가지 공정능력 지수들이 상용된다. Cp라는 지수는 편차를 평가하는 것에 사용된다. Cpk지수는 공정의 치우침을 평가하는데 사용한다. 이 공정이 요구조건에 만족하는지의 여부를 결정하는데 이 두 가지 지수가 같이 사용한다. 합격에 필요한 값은 제조업자가 허용할 수 있다고 고려하는 결정의 심각도(경 결함, 중 결함, 치명 결함)에 의해 결정된다.

능력분석은 지속적인 양질의 제품을 생산하는 공정능력을 평가하는 것이지만 이 같은 분석은 그러한 공정의 수립에는 도움이 되지 못 한다. 편차를 줄이는 것과 안정된 공정의 달성은 다양한 편차 감소 기법이 이용된다. 출력의 편차는 입력의 편차에 의해 영향을 받는다. 유체펌프와 같은 단순 시스템을 실례로 들어보자:

그림 9. 펌프

여기서 출력은 유량이다. 펌프는 입구로부터 챔버 안으로 액체를 흡입하고 출구로 액체를 방출하기 위하여 피스톤을 이용한다. 유량의 흐름이 적절한 방향으로 흐를 수 있도록 밸브가 사용되고 있다. 유량은 피스톤의 지름, 행정 거리, 모터 속도, 밸브의 역류 등에 영향을 받을 것이다. 목표한 유량은 피스톤의 지름 , 행정 거리, 모터 속도 등을 설계하여 얻을 수 있다. 실제 유량은 피스톤, 베어링, 밸브의 노후화에 따른 편차와 모터속도의 편차, 액체의 온도 및 점도에 따라 달라질 것이다. 입력 편차는 아래에서 보는 것처럼 출력에 영향을 미칠 것 이다.

그림 10. 편차 변환

편차를 감소시키기 위해서는 출력이 수립된 규격에 적합하다는 것을 보장 할 수 있도록 출력에 영향을 주는 주요 입력 변수를 파악하고 상대적인 입력 민감도(실린더 지름, 행정 거리, 모터 속도와 출력과의 관계)의 장점을 취하는 공정을 설계하며 입력편차(노후, 모터 속도, 온도, 점도)등에 대한 제어를 수립하여야 한다. 일반적으로 제조업자는 주요 입력 변수를 파악하고, 이러한 입력 변수들이 출력에 미치는 영향을 이해하며 입력이 어떻게 작용하는지를 이해하여야 하고, 최종적으로 이러한 정보를 이용하며 입력의 목표(기준)와 허용오차(범위)를 설정하여야 한다. 여기에 다양한 기법들을 이용할 수가 있다.

실험계획법의 하나인 선별실험(screening experiment)은 주요 입력요소를 파악하는데 사용할 수 있다. 실험계획법의 또 다른 한 종류인 반응표면분석(response surface study)은 주요 입력이 출력에 미치는 영향을 상세하게 이해하는데 사용할 수 있다. 능력분석(Capability Study)은 주요 입력의 작용을 이해하는데 사용할 수 있다. 이러한 지식으로 안정설계 기법(robust design methods)은 입력에 대한 최적의 목표를 파악하는데 사용될 수 있으며 허용오차 분석(tolerance analysis)은 출력이 지속적으로 요구사항에 적합하다는 것을 보증하는 동작 범위 또는 관리 방안을 수립하는데 사용한다.

편차를 줄이기 위한 명확한 접근 방법은 입력상의 허용오차를 줄이는 것이다. 이 방법은 품질은 향상되나 일반적으로 비용이 올라간다. 안정설계기법은 이에 대한 대안을 제시한다. 안정설계 기법은 아래의 그림과 같이 입력 편차에 대해 출력이 민감하지 않도록 입력 목표를 선택하도록 한다. 그 결과 추가비용을 들이지 않고 높은 품질과 더욱 줄어든 편차를 가지게 된다.

그림 11 안정성 설계

다구치기법(Taguchi methods), 이중반응분석(dual response appr-oach), 안정 허용오차 분석(robust tolerance analysis)과 같은 안정 설계를 위한 여러 가지 접근방법이 존재한다.

다른 중요한 도구로는 관리도(control chart)가 있다.

그림 12. 관리도

관리도를 통해 입력변화의 결과를 감시하여 출력에서의 편차 결과를 결정할 수 있고, 공정의 고유편차를 파악할 수 있다. 궁극적으로 관리도는 지속적으로 공정을 감시하고 유효성이 확인된 제어의 상태를 보증하는데 사용할 수 있다. 제어 또는 관리 수준은 공정을 조절하기 위하여 결정 될 수 있으며 이 제어 또는 관리 수준은 제어 범위 안에서 공정을 유지한다.

부품 교체 분석(component swapping studies), 다분산도(multi-varicharts), 평균분석(ANOM), 분산요소 분석(variance components analysis), 분산분석(ANOVA)과 같이 주요 입력과 편차의 원인을 파악하기 위한 다양한 도구들이 있다.

편차를 연구할 때 정확한 측정이 요구된다. 게이지 R&R 또는 유사연구를 이용하여 측정시스템의 평가를 여러 번 수행하여야 한다.

A.3 기법 설명

다음은 인용된 기법에 대한 간략한 설명이다

허용 샘플링 계획(Acceptance Sampling Plan) - 허용 샘플링 계획은 제품에서 샘플을 취한 후 그 샘플을 이용해서 합격 또는 불합격을 결정하는데 사용한다. 허용 샘플링 계획은 제조 시제품 로트(Lot)의 합격(출하) 또는 불합격(보류) 여부의 결정에 흔히 사용한다. 하지만 허용 샘플링 계획은 공정을 허용(합격) 또는 거부(불합격)할 유효성 확인 단계에서 사용할 수도 있다. 샘플링 계획에 따라 제조업자는 “95%의 신뢰도에서 1% 이하의 불량률” 과 같은 신뢰성 있는 진술을 할 수 있다.

평균 분석(ANOM) - 캐비티와 기구 등의 사이에 중대한 차이점이 있는지의 여부를 결정하기 위한 통계적 연구. 이것은 측정기기가 조작자에 대하여 재현성이 있는지를 결정하거나 필 헤드(fill heads) 간에 편차가 존재하는지 결정하는 일 등에 많이 사용된다. 분산분석(ANOVA)은 더욱 간편하고 도식적인 대안이다.

분산 분석(ANOVA) - 캐비티(Cavity)와 기구 등의 사이에 중대한 차이점이 있는지의 여부를 결정하기 위한 통계적 연구. 통계학적으로 이 기법은 공정 편차의 원인인 상호작용과 요인의 상대적 영향을 결정하기 위하여 고안된 인수 실험(factorial experiments)의 결과를 평가하는 방법으로 규정 되었다. 평균분석(ANOM)의 대안이다.

능력 분석(Capability Study)  - 능력 분석은 지속적으로 규격을 만족시키는 공정의 능력을 평가하기 위하여 수행한다. 능력 분석은 주기적으로 적은 수의 장비(unit)를 선택하여 수행한다. 각 시간 주기는 하부그룹(subgroup)이라 하고, 각 하부그룹에 대하여 그 평균과 범위를 계산한다. 공정이 안정적인지 계속적으로 일관되는지를 결정하기 위하여 관리도를 이용하여 평균과 범위를 시간과 대비하여 그린다. 만약 안정적이고 일관적이라면 공정은 적절히 중심이 맞춰졌는지 편차가 충분히 작은지를 결정하기 위하여 샘플을 조합한다. 이것은 능력지수를 산출함으로써 이루어진다. 가장 흔하게 사용되는 능력지수는 Cp와 Cpk이다.

만약 수용할만한 값이 얻어진다면 그 공정은 지속적으로 규격한계를 충족시키는 제품을 생산하는 것이다. 능력 분석은 출력물이 규격을 충족한다는 것을 입증하기 위하여 유효성 확인의 최종단계에서 자주 사용된다. 또한 이것은 허용 오차 분석을 위한 입력의 작용에 대한 분석에도 사용할 수 있다.

재현 시험(Challenge Test) - 재현 시험은 특징 또는 기능의 작동을 입증하기 위하여 수행하는 시험 또는 점검이다. 예를 들면 전원의 백업이 작동한다는 것을 입증하기 위하여 공정라인에 전원을 중단할 수도 있다.

센서가 작업라인에서 거품을 탐지하기 위하여 설계되었다는 것을 증명하기 위하여 거품을 고의적으로 투입할 수도 있다.

부품 교체 분석(Component Swapping Study) - 두 개의 제품 또는 두 개의 장비들 간에 차이점의 원인을 분리하기 위한 연구. 차이점이 원래 제품에 있는지 혹은 교환(Swapping)된 요인으로 이동되었는지를 결정하기 위하여 장비를 해체하거나 부품들을 교체하는 것을 요구한다.

관리도(Control Chart) - 관리도는 공정에서의 변화를 찾아내기 위해서 사용된다. 예를 들면 일반적으로 5개의 연속적인 단위로 구성된 한 샘플이 주기적으로 선택된다고 하자. 각 샘플의 평균 및 범위를 계산하고 좌표로 출력한다. 평균도표는 공정평균의 변화를 측정하기 위해 사용한다.

범위도표는 공정 유효성확인 변화를 측정하기 위해 사용한다. 변화 발생 여부의 결정을 확인하기 위하여 관리 한계를 설정하고 도표에 추가하여 표시한다.

공정이 변하지 않는다면 관리한계는 평균 또는 범위가 변화할 수 있는 최대량을 나타낸다. 관리한계 외부의 한 점은 공정이 변하였음을 나타낸다. 관리도를 통하여 변화가 파악되었을 때 그 변화의 원인에 대한 조사가 이루어져야한다. 관리도는 공정의 이동을 발생시키는 주요 입력 요소들을 파악하고 편차의 감소에 도움을 준다. 또한 관리도는 공정이 안정적이며 지속적이라는 것을 증명하는 능력 분석의 일부분으로서도 사용되기도 한다.

실험계획법(Design of Experiments(DOE)) - 실험계획법이란 용어는 선별실험, 반응표면분석, 분산분석 등을 포괄하는 일반적인 용어이다. 일반적으로 실험계획법은 고의로 하나 이상의 입력을 변경하고 수반되는 하나 이상의 출력에 대한 효과를 측정하는 것을 포함한다.

안정설계 이중 응답 분석(Dual Response Approach to Robust

Design) - 안정설계의 세 가지 접근방법 중에 하나로 출력의 평균과 편차를 분리하여 모형화하는 반응표면 연구를 포함한다. 이 결과는 평균을 목표에 맞출 경우에 편차를 최소화 하는 입력 목표를 선택하기 위하여 사용한다. 분석과정에서 편차가 장기간 제조를 나타내는데 필요하다. 다른 것들로 다구치(Taguchi) 기법과 안정 허용오차 분석이 있다.

고장 형태 영향 분석(FMEA) - FMEA는 잠재적 결함에 대한 체계적인 분석이다. 이것은 가능성 있는 고장 형태의 식별 및 잠재적 원인과 결과, 이와 관련된 위험의 분석 과정이 포함된다. 또한 세부적인 관리계획서를 통하여 시정조치나 이행된 관리에 대한 기록도 포함되어야 한다. FMEA는 제품과 공정에서 모두 수행할 수 있다 일반적으로 FMEA는 잠재적 결함에서 출발하여 그 결과를 추적하는 부품수준에서 실행한다. 이것을 하향식 접근방법이라고 한다. FMEA에서 변형된 방법으로 가능한 결과에서 출발하여 잠재적 원인을 찾아가는 결함가지분석법(FTA)이 있다. 이것을 상향식 접근방법이라고 한다. FMEA는 잠재적 문제를 파악하는데 보다 구체적이고 적절하지만 FTA는 공정 설계에 있어 설계가 각 개별요소에 영향을 미치기 전에 수행할 수 있다.

결함가지분석(FTA) - 고장 분석의 변형 FMEA참조

게이지 R&R 분석 - 계측기의 정밀, 정확도 및 작업자와 관련된 계측기의 재현성을 평가하는 기법

실수방지기법(Mistake proofing Methods) - 실수방지란 결점 발생이 불가능하거나 발견된 결점을 검출하지 않고 통과될 수 없음을 확실히 입증하기 위한 다양한 기법을 말한다.

일본에서는 실수방지를 Poka-Yoke 라고 부른다. 일반적인 전략은 일차적으로 결점 발생이 불가능하도록 만드는 것이다. 예를 들어 부품이 역방향으로 조립될 수 없도록 하기위해 부품의 끝부분 모양이나 크기를 달리하여 한 방향으로만 조립되도록 하는 것이다. 이것이 만약 불가능하다면 결점이 확실히 검출되도록 시도한다. 너무 높게 적재된 부품은 공정에 투입이 안 되도록 진입로에 바(Bar)를 설치한다. 다른 방법으로는 결점의 영향을 감소시키거나(자동차의 안전벨트) 자가진단 장치에 의한 사람의 실수 가능성을 감소시키는 방법 있다.

다분산도(Multi-Vari Chart) - 편차의 가장 큰 원인을 분리시키고 향후 그 근원에 노력을 집중시킬 수 있는 도표적인 절차

반응표면분석(Response Surface Study) -반응표면분석은 특수한 형태의 실험계획법으로 주요 입력변수들과 출력과의 관계를 모형화하는 것이 목적이다. 반응표면분석은 입력을 서로 상이하게 설정하여 공정을 가동시키는 일명 트라이얼(trial)이라고 하고, 출력 결과를 위해 적절히 조절할 수 있다. 안정설계기법을 이용하여 최적의 목표를 찾고 오차분석을 이용한 목표 또는 동작범위의 설정에 이 수식을 이용할 수 있다. 반응표면분석에서 요구되는 트라이얼 수는 입력 수와 함께 지수적으로 증가한다. 그러므로 실험할 입력의 수를 최소화하는 것이 바람직하다. 하지만 주요 입력을 포함시키지 않으면 결과의 신뢰성 저하될 수 있다. 주요 입력변수만 포함시키기 위해 선별실험(Screening experiment)을 먼저 실행하는 경우가 많다.

안정설계기법(Robust Design Methods) - 안정설계 기법은 최적의 입력 목표를 선택하는 다양한 기법들의 총체적인 명칭이다. 일반적으로 편차를 감소시키기 위해서 허용오차를 줄이는 것을 우선으로 한다. 하지만 다구치(Taguchi)에 의해 입증된 바와 같이 편차는 목표를 신중하게 선택함으로써 감소될 수 있다. 입력과 출력이 비선형성 관계일 때 출력을 입력에 대해 덜 민감하게 만드는 입력 목표를 선택할 수 있다. 그 결과 입력이 계속적으로 변화하더라도 출력에 더 적은 편차가 전달되어 출력은 덜 변화하게 된다. 목표를 조절함으로써 편차를 감소시키는 것을 안정설계라 한다. 안정설계의 목적은 목표의 결과가 최소편차 내에서 수행될 수 있는 입력 목표를 선택하는 것이다. 안정설계의 몇 가지 방법들은 안정 허용오차 분석, 이중반응 연구 및 다구치(Taguchi)방법이 있다

안정 공차 분석(Robust Tolerance Analysis) - 안정설계의 세 가지 접근방법 중 하나이다. 이것은 출력 평균을 모형화하는 실험계획법을 과 출력의 편차를 예견하는 허용오차분석의 통계적 접근법 사용을 포함한다. 보통 입력이 장기간의 제조기간 동안에 발생할 오차의 양 평가에 사용한다. 다른 것들로는 다구치(Taguchi)방법 및 안정허용오차가 있다

선별실험(Screening Experiment) - 선별실험은 주요 입력변수의 파악을 목적으로 하는 실험계획법의 특별한 형태이다. 또한 선별실험은 분수인수실험(fractional factorial experiments)또는 다구치(Taguchi) L-배열로서 언급된다. 선별실험의 수행은 트라이얼(trials)로 불리는 입력에 대한 다른 설정치를 공정을 수행하고 그 결과 출력을 측정하는 것이다.

이로부터 입력이 출력에 영향을 미친다는 것을 결정할 수 있게 된다.

일반적인 선별실험은 입력변수의 2배에 해당하는 트라이얼을 요구한다. 예를 들면 8개 변수는 16개 트라이얼을 통해 조사된다. 이것이 적당한 시간에 많은 입력수의 연구를 가능하게 한다. 출력에 대한 주요 입력변수의 효과를 더 파악할 수 있도록 선별실험 이후에 반응표면 연구가 자주 수행된다.

다구치 기법(Taguchi Methods) - 안정설계의 세 가지 접근방법 중 하나이다. 평균과 편차에 대한 입력목표의 영향을 개괄적으로 이해하기 위한 실험계획의 수행을 포함한다. 그 결과는 평균을 목표치에 집중시키는 동안 편차를 최소화시킬 수 있는 입력목표를 선택하는데 이용한다. 이 기법이 수행되는 동안 장기간 제조 오차를 모방하기 위해 입력을 의도적으로 조금씩 조정한다는 것을 제외하면 이중응답접근법(Dual response approach)과 유사하다. 다른 것들로는 이중응답접근법 및 안정 허용오차 분석이 있다.

허용오차분석(Tolerance Analysis) - 허용오차분석으로 출력 요구조건을 만족시킬 수 있는 입력 동작범위를 설정할 수 있다. 허용오차 분석을 수행하기 위해서는 출력에 대한 입력의 영향을 나타내는 수식이 요구된다. 만약 수식을 이용할 수 없는 경우에는 응답표면분석으로 이것을 얻을 수 있다. 관리하여야 할 설비와 공급자의 능력을 토대로 한 입력 허용치는 제조 능력을 보증하는데 도움을 준다. 능력연구는 현재의 입력 편차 범위를 측정하는데 사용할 수 있다. 만약 결과가 출력의 허용범위를 초과한 경우에는 최소한 하나 이상의 입력허용오차를 감소시켜야 한다. 하지만 설비 또는 공급자의 현재 능력이상으로 허용오차를 감소시키기 위해서는 개선이 이루어지거나 새로운 설비 혹은 공급자의 선택이 필요하다. 어떤 허용오차를 줄이기 이전에 안정설계기법을 고려하여야 한다.

분산요소분석(Variance Components Analysis) - 편차의 여러 원인들의 상대적 기여를 평가하기 위한 통계적인 연구기법이다.

예를 들어 multi-head filler의 편차는 시간에 따른 공정평균의 이동, filling head 차이, fill head 내에서의 단기간 편차 등의 결과일 수 있다.

분산요소 분석은 각 요소에 의한 변화의 정도를 측정하는데 이용할 수 있다.

■ 참고문헌

•「의료기기 제조 및 품질관리기준」(식품의약품안전청 고시 제2011-72호)

• GHTF Final Document 「Quality Management Systems - Process Validation Guidance」2004

•「의료기기 공정 Validation -의료기기 전문과정-(2007)」, 한국의료기기산업협회

•「의료기기 GMP 해설서(제1개정, 2011.12.)」, 식품의약품안전청

•「의료기기 세척공정 밸리데이션 가이드라인(2011.12)」, 식품의약품안전청

•「의료기기 포장 밸리데이션 적용 방안 연구」(한국건설생활환경시험연구원, 2012)