의약품등의 안정성시험 기준

보건사회부 고시 제86-41호 (1986. 8.22, 제정)

보건사회부 고시 제87-80호 (1987.10.29, 개정)

보건사회부 고시 제1996-35호 (1996. 4. 8, 개정)

식품의약품안전청 고시 제1998- 57호 (1998. 4.29, 개정)

식품의약품안전청 고시 제2000-  7호 (2000. 1.31, 개정)

식품의약품안전청 고시 제2006- 64호 (2006.12.27, 개정)

식품의약품안전청 고시 제2007- 14호 (2007. 3.19, 개정)

식품의약품안전청 고시 제2009-117호 (2009. 8.24, 개정)

식품의약품안전청 고시 제2012- 77호 (2012. 8.24, 개정)

식품의약품안전처 고시 제2013-123호 (2013. 4. 5, 개정)

식품의약품안전처 고시 제2014- 59호 (2014. 2.12, 개정)

제1조(목적) 이 규정은 약사법 제31조, 제42조 및 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 제9조제1항제3호의 규정에 따라 제출되는 의약품 및 의약외품(이하 □의약품등□이라 한다)의 안정성시험에 관한 기준을 정함을 목적으로 한다.

제2조(정의) 이 규정에서 사용하는 용어의 정의는 다음 각 호와 같다.

① □안정성시험 (이하□시험□이라 한다)□이라 함은 의약품등의 저장방법 및 사용기간등을 설정하기 위하여, 경시변화에 따른 품질의 안정성을 평가하는 시험을 말한다.

② □장기보존시험□이라 함은 의약품등의 저장조건 하에서 사용기간 (또는 유효기간)을 설정하기 위하여 장기간에 걸쳐 의약품의 물리화학 및 생물학적 안정성을 확인하는 시험을 말한다.

③ □가혹시험□이라 함은 가혹조건 하에서 의약품등의 분해과정 및 분해산물 등을 확인하기 위한 시험을 말한다.

④ □가속시험□이라 함은 장기보존시험의 저장조건을 벗어난 단기간의 가속조건이 의약품등의 안정성에 미치는 영향을 평가하기 위한 시험을 말한다.

⑤ □중간조건시험□이라 함은 가속시험에서 유의성 있는 변화가 있을 때 중간조건에서 실시하는 시험을 말한다.

⑥ □반투과용기□라 함은 용매는 통과시키나 용질은 통과시키지 않는 용기를 말한다 (반투과용기의 예 : 대용량 수액 (LVPs)용의 플라스틱백 또는 반고형 저밀도 폴리에틸렌백 (LDPE), 저밀도 폴리에틸렌 앰플, 병 또는 바이알 등).

⑦ □사용기간등□이라 함은 사용기간, 유효기간 또는 재시험기간을 말한다.

⑧ □생물학적제제등□이라 함은 생물학적제제, 재조합의약품 및 세포배양의약품, 세포치료제 및 유전자치료제를 말한다.

제3조(시험기준) ① 장기보존시험기준

1. 로트의 선정

가. 시판할 제품과 동일한 처방, 제형 및 포장용기를 사용한다. 다만, 안정성에 영향을 미치지 않을 것으로 판단되는 경우에는 예외로 할 수 있다.

나. 3로트 이상에 대하여 시험하는 것을 원칙으로 한다.

2. 보존조건 : 사용온도에 따라 다음의 조건에서 실험해야 하며 다만, 별도의 저장온도가 설정된 경우에는 그 설정온도로 할 수 있다.

가. 실온보관의약품 : 25±2℃/상대습도 60±5% 또는 30±2℃/상대습도 65±5%로 한다. 다만, 반투과용기의 경우 25±2℃/상대습도 40±5% 또는 30±2℃/상대습도 35±5%로 한다.

나. 냉장보관의약품 : 5±3℃로 한다.

다. 냉동보관의약품 : 20±5℃로 한다.

3. 시험기간 : 신약은 최소 12 개월, 자료제출의약품은 최소 6개월 이상 시험한다. 다만, 의약품등의 특성에 따라 시험기간을 따로 정할 수 있다.

4. 측정시기 : 시험개시 때와 첫 1년간은 3개월마다, 그 후 2년까지는 6개월마다, 2년 이후부터는 1년에 1회 시험한다.

5. 시험항목 : 기준 및 시험방법에 설정한 전 항목을 원칙으로 한다. 다만, 시험항목을 생략할 경우에는 그 사유를 명확히 기재하여야 한다.

② 가혹시험기준

1. 시험조건 : 광선, 온도, 습도의 3조건을 검체의 특성을 고려하여 설정한다. 다만, 검체가 원료인 경우에는 수용액 상태에서의 시험조건 (광선, 온도, pH)을 포함하여 시험한다.

2. 시험항목 : 품질관리상 중요한 항목 및 분해산물 생성유무를 확인 및 정량하여야 하며, 중요한 분해산물은 그에 대한 물리화학적 성질, 독성 및 약리시험자료 등을 제출하여야 한다.

3. 로트의 선정, 시험기간 등은 검체의 특성 및 시험조건에 따라 적절히 정한다.

③ 가속시험기준

1. 로트의 선정 : 장기보존시험 기준을 따른다.

2. 보존조건 : 다음 각 목의 조건으로 한다.

가. 실온보관의약품 : 40±2℃/상대습도 75±5% 또는 온도에 따른 적절한 상대습도를 고려하여 장기보존시험 지정저장온도 보다 15 ℃ 이상 높은 온도로 한다. 다만, 반투과용기의 경우 40±2℃/상대습도 25%이하로 한다.

나. 냉장보관의약품 : 25±2℃/상대습도 60±5%로 한다.

다. 냉동보관의약품 : 개개의 품목에 따라 별도로 기준을 정한다.

3. 시험기간 : 6개월 이상 시험한다.

4. 측정시기 : 시험개시 때를 포함하여 최소 3번의 시험이 수행되어야 하며, 약물의 개발단계 도중 가속시험에서 유의적인 변화가 관찰된 경우에는 최소 4번의 시험이 수행되어야 한다.

5. 시험항목 : 장기보존시험기준에 따른다.

④ 중간조건시험 기준

실온보관의약품의 경우 가속시험에서 유의성 있는 변화가 있을 때 중간조건시험을 실시한다. 다만 30±2℃/상대습도 65±5%에서 장기보존시험을 실시한 경우 (반투과용기의 경우, 30±2℃/상대습도 35±5%) 장기보존시험이 중간조건시험을 대신할 수 있다.

1. 로트의 선정 : 장기보존시험 기준을 따른다.

2. 보존조건 : 30±2℃/상대습도 65±5%로 한다. 다만, 반투과용기의 경우 30±2℃/상대습도 35±5%로 한다.

3. 시험기간 : 중간조건시험결과로 사용기간등을 정하기 위하여 12개월 이상의 중간조건시험자료가 있어야 한다.

4. 측정시기 : 시험개시 때 및 종료시점을 포함하여 최소 4번의 시험이 수행되어야 한다.

⑤ 가속시험 및 중간조건시험에서의 유의성 있는 변화는 다음과 같다.

1. 원료 : 규격에 적합하지 않는 경우

2. 제제

가. 초기값보다 5% 이상의 함량변화가 있는 경우

나. 분해생성물이 기준값을 초과한 경우

다. 제형에 따라 pH 또는 용출시험결과가 기준에 적합하지 않은 경우

라. 성상, 물리적 성질, 기능적 시험 (예 : 색, 상분리, 재현탁 정도, 케이킹, 경도, 1회 분무량 등)에서 기준에 적합하지 않은 경우

제4조(시험의 생략) 주성분의 종류와 제형이 동일한 제제는 다음 각호에 따라 시험의 일부가 생략될 수 있다. 다만, 제형의 특수성이 인정되는 제제는 제외한다.

① 별표1에 의한 브래케팅디자인으로 시험한 경우

② 별표2에 의한 매트릭스디자인으로 시험한 경우

제5조(사용기간등 설정기준) ① 일반적으로 사용기간등은 실제 수행한 장기보존시험기간 이내로 정한다.

② 장기보존시험과 가속시험 결과로 별표3에 의한 방법으로 사용기간등을 정할 수 있다. 다만, 생물학적제제등은 제외한다.

③ 브래케팅디자인에 의해 사용기간등을 정할 때, 주성분의 최고 분량(또는 최고 용기 충전량)을 함유한 제제와 최저 분량(또는 최저 용기 충전량)을 함유한 제제의 시험결과에 차이가 있을 때는 안정성이 낮은 제제의 시험결과에 따라 사용기간등을 정한다.

제6조(시험자료제출) ① 시험자료는 이 규정의 시험기준에 따라 설비가 충분한 시설에서 경험과 책임이 있는 시험자에 의하여 검증된 시험법에 따라 실시한 자료이어야 하며, 다음과 같은 내용이 포함되어야 한다.

1. 시험기관의 명칭, 소재지, 시험에 사용된 주요설비 등 시설에 관한 사항

2. 시험책임자의 성명, 직책, 시험경력 및 자격면허 사항

3. 제품명, 첨가제를 포함한 원료약품의 분량, 용기 및 포장형태, 제조일자, 생산량 및 제조번호

4. 시험기간 및 보존(시험)조건

5. 시험결과에 대한 시험책임자의 종합의견

제7조(보칙) ① 이 규정은 의약품등의 안정성시험기준을 정한 것으로 타당한 사유가 있을 경우에는 보존조건 및 시험기간 등을 변경할 수 있다.

제8조(규제의 재검토) 「행정규제기본법」제8조 및 「훈령ㆍ예규 등의 발령 및 관리에 관한 규정」(대통령훈령 제248호)에 따라 2014년 1월 1일을 기준으로 매 3년이 되는 시점(매 3년째의 12월 31일까지를 말한다)마다 그 타당성을 검토하여 개선 등의 조치를 하여야 한다.

부  칙

① (시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.

② (경과조치) 이 고시 시행 전에 착수 또는 완료된 안정성시험은 종전의 규정에 의한다.

부  칙<제2009-117호, 2009. 8.24>

이 고시는 고시한 날부터 시행한다.

부  칙<제2012-77호, 2012. 8.24>

이 고시는 고시한 날부터 시행한다.

부  칙<제2013-123호, 2013. 4. 5.>

이 고시는 고시한 날부터 시행한다.

부  칙<제2014-59호, 2014. 2. 12.>

이 고시는 고시한 날부터 시행한다.

첨부 : 별표1~3

[별표1] 브래케팅디자인 (Bracketing Design)

1. 주성분 분량이 다른 세 가지 이상의 제제에서 주성분과 첨가제의 원료약품의 분량이 비율적으로 유사한 경우 또는 단위 중량(용량) 중 주성분과 첨가제의 농도가 동일하나 용기 충전량 만 다른 세 가지 이상의 제제에 적용하는 방법으로, 주성분의 최고 분량 또는 최고 용기 충전량을 함유한 제제와 최저분량 또는 최저 용기 충전량을 함유한 제제의 시험자료로 중간 분량 또는 중간 용기 충전량을 함유한 제제의 사용기간등을 정할 수 있다. 다만, 생물학적제제 등의 경우 단위 중량(용량) 중 주성분과 첨가제의 농도가 동일하나 용기 충전량만 다른 세 가지 이상의 제제에 한한다.

2. 최고 분량 (또는 용기 충전량) 함유제제와 최저 분량 (또는 용기 충전량) 함유제제는 모든 시점의 시험결과가 있어야 한다.

3. 브래케팅디자인의 예

주성분의 분량		50 mg			75 mg			100 mg
로트		1	2	3	1	2	3	1	2	3
용기 충전량	15 mL	T*	T	T				T	T	T
	100 mL
	500 mL	T	T	T				T	T	T

* T : 시험로트

가. 주성분의 분량이 50, 75, 100 mg인 경우 50 mg과 100 mg 제제의 시험자료로 75 mg 제제의 사용기간등을 신청할 수 있다.

나. 용기 충전량이 15 mL, 100 mL, 500 mL인 경우 15 mL와 500 mL 용기 충전량 제제의 시험자료로 100 mL 용기 충전량 제제의 사용기간등을 신청할 수 있다.

다. 가 및 나의 조건에 동시에 해당하는 제제에 대하여 표에 의한 시험으로 75 mg 제제와 100 mL 용기 충전량 제제의 사용기간등을 신청할 수 있다.

[별표2]매트릭스디자인 (Matrix Design)

1. 주성분의 분량이 다른 두 가지 이상 제제 또는 단위 중량(용량) 중 주성분과 첨가제의 농도가 동일하나 용기 충전량 만 다른 두 가지 이상 제제 등에 적용하는 방법으로, 시험개시, 12개월, 시험종료 시점을 제외한 어느 한 시점에서는 한 개 이상의 로트에 대한 시험자료로 모든 로트의 시험결과를 대표하여 사용기간등을 정할 수 있다. 다만, 생물학적제제 등의 경우 주성분의 분량이 서로 다름에도 불구하고, 저장조건하에서 유사하게 반응하는 경우에 한하여 동 디자인을 적용할 수 있다.

2. 각 로트마다 다음의 조건을 충족하여야 한다.

가. 시험개시, 12개월, 시험종료 시점에서는 시험결과가 있어야 한다.

나. 시험개시와 12개월사이에는 그 2시점을 포함하여, 3시점 이상의 시험결과가 있어야 한다.

다. 한 로트에서 연속되는 2 시점의 시험을 모두 생략할 수 없다.

3. 매트릭스 디자인의 예 : 주성분의 분량이 2가지 이상인 제제에서, 1/2 생략 시험, 1/3 생략 시험의 매트릭스 디자인을 사용한다.

가. 1/2 생략 시험

1) 두 시점 중 한 시점을 생략할 수 있다.

2) 예1의 총 48 시점에서 24 시점 이하를 생략할 수 있으나, 시험개시, 12개월, 시험종료 시점에서 시험결과가 있어야 하므로 24시점보다 적은 15 시점이 생략되었다.

예1. 1/2 생략 시험

시험시점(개월)			0	3	6	9	12	18	24	36
함량*	함량1	로트 1	T	T		T	T		T	T
		로트 2	T	T		T	T	T		T
		로트 3	T		T		T	T		T
	함량2	로트 1	T		T		T		T	T
		로트 2	T	T		T	T	T		T
		로트 3	T		T		T		T	T

* 함량 : 1단위 제형 중 유효성분의 양을 말한다.

나. 1/3 생략 시험

1) 세 시점 중 한 시점을 생략할 수 있다.

2) 예2의 총 48 시점에서 16 시점 이하를 생략할 수 있으나, 시험개시, 12개월, 시험종료 시점에서 시험결과가 있어야 하므로 16시점보다 적은 10 시점이 생략되었다.

예2. 1/3 생략 시험

시험시점(개월)			0	3	6	9	12	18	24	36
함량*	함량1	로트 1	T	T		T	T		T	T
		로트 2	T	T	T		T	T		T
		로트 3	T		T	T	T	T	T	T
	함량2	로트 1	T		T	T	T	T	T	T
		로트 2	T	T		T	T		T	T
		로트 3	T	T	T		T	T		T

* 함량 : 1단위 제형 중 유효성분의 양을 말한다.

4. 매트릭스 디자인은 사용한 근거자료를 함께 제출하여야 하며, 시험데이타가 시간에 따른 변화나 변동이 큰 경우에는 사용될 수 없으며, 시험 초기부터 잘 계획되어 시험되어야 한다.

[별표 3] 사용기간등 신청을 위한 흐름도주1)

1. 실온보관의약품의 사용기간등 신청을 위한 외삽법

가. 다음의 경우에 장기보존 시험기간에 12개월을 더한 기간을 넘지 않는 범위 내에서 장기보존 시험기간의 2배 기간까지 신청할 수 있다.

1) 6개월간의 가속시험에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 없으며, 6개월 이상의 장기보존시험에서 시간에 따른 변화 및 변동이 없으며, 정당한 사유주2)를 제출한 경우

2) 6개월간의 가속시험에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 없으며, 12개월간의 장기보존시험 또는 6개월간의 가속시험에서 시간에 따른 변화 또는 변동이 있는 경우로 시험항목이 통계분석 가능하여 통계분석이 행해진 경우주3)

나. 다음의 경우에 장기보존 시험기간에 6개월을 더한 기간을 넘지 않는 범위 내에서 장기보존 시험기간의 1.5배 기간까지 신청할 수 있다.

1) 6개월간의 가속시험에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 없으며, 12개월간의 장기보존시험 또는 6개월간의 가속시험동안 시간에 따른 변화 또는 변동이 있는 경우로 시험항목이 통계분석 가능하나 분석을 하지 않았거나, 시험항목이 통계분석 가능하지 않으나 근거자료주4)를 제출한 경우

2) 6개월간의 가속시험에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 있었으나, 12개월간의 중간조건에서 유의성 있는 변화가 없으며, 시험항목이 통계분석 가능하여 통계분석이 행해진 경우

다. 다음의 경우에 장기보존 시험기간에 3개월을 더한 기간을 넘지 않는 범위 내에서 신청할 수 있다.

1) 6개월간의 가속시험에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 있었으나, 12개월간의 중간조건에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 없으며, 시험항목이 통계분석 가능하나 분석을 하지 않았거나, 시험항목이 통계분석 가능하지 않으나 근거자료를 제출한 경우

2. 냉장보관의약품의 사용기간등 연장을 위한 외삽법

가. 다음의 경우에 장기보존 시험기간에 6개월을 더한 기간을 넘지 않는 범위 내에서 장기보존 시험기간의 1.5배 기간까지 신청할 수 있다.

1) 6개월간의 가속시험에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 없으며, 12개월간의 장기보존시험에서 시간에 따른 변화 및 변동이 없으며 정당한 사유를 제출한 경우

2) 6개월간의 가속시험에서 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 없으며, 12개월간의 장기보존시험 또는 6개월간의 가속시험에서 시간에 따른 변화 및 변동이 있는 경우로 시험항목이 통계분석 가능하여 통계분석이 행해진 경우

나. 다음의 경우에 장기보존 시험기간에 3개월을 더한 기간을 넘지 않는 범위 내에서 신청할 수 있다.

1) 6개월간의 가속시험동안 제3조제5항에 의한 유의성 있는 변화가 없으며, 12개월간의 장기보존시험 또는 6개월간의 가속시험동안 시간에 따른 변화 및 변동이 있는 경우로 시험항목이 통계분석 가능하나 분석을 하지 않았거나, 시험항목이 통계분석 가능하지 않으나 근거자료를 제출한 경우

3. 통계분석법

가. 외삽법 : 선형회귀분석

1) 시간에 따라 수치가 감소하는 시험항목 (예:함량)의 경우 95 % 신뢰한계로 하한의 단측검정을 수행하여 사용기간등을 외삽한다 (다만, 반투과용기에 보관하는 의약품의 경우, 시간에 따라 수분의 손실로 함량이 증가할 수 있으므로 양측으로 95 % 신뢰한계로 양측검정을 수행하여 사용기간등을 외삽한다.).

2) 시간에 따라 수치가 증가하는 시험항목의 경우 (예:순도시험 중 유연물질) 95 % 신뢰한계로 상한의 단측검정을 수행하여 사용기간등을 외삽한다.

예) 함량기준이 95.0 % ~ 105.0 %인 반투막용기에 보관된 의약품의 경우 시간에 따른 함량의 감소뿐만 아니라 수분의 손실로 인한 함량의 증가가 예상될 수 있으므로 95 % 신뢰한계로 양측검정을 하여 회귀선을 작성하고, 함량기준 (95 % ~ 105 %)과 만나는 점 (26개월)을 최대 연장 가능한 사용기간등으로 인정한다.

예: 함량기준이 95.0 % ~ 105.0 %인 반투과 용기 의약품의 외삽법

3) 결정방법

3 로트 이상 시험하여 외삽한 결과에서 차이가 있을 경우 가장 짧은 기간을 신청 사용기간등의 근거자료로 한다.

나. 풀가능성시험 (Poolability test)

1) 3 로트 이상을 시험하여 외삽한 결과 각 로트 간 안정성의 차이로 인하여 외삽 결과의 차이가 있을 때에는, 공분산분석  (Analysis of Covariance)으로 로트간의 유의성을 검증하여 유의적인 차이가 없는 경우에 한하여, 그 로트들로부터 공통의 기울기를 구하여 사용기간등을 계산하는 풀가능성시험 시험을 적용할 수 있다. 이 때 한 가지 요인 (예: 한 종류의 분량 또는 한 종류의 용기 충전량)의 로트 간 유의성 검증은 유의수준 0.25로, 2가지 이상의 요인 (예: 다른 분량 간, 다른 용기 충전량 간 등)의 로트간 유의성 검증은 유의수준 0.05로 공분산분석을 수행한다.

주1) 장기보존시험과 가속시험 결과로 사용기간등을 정할 때는 사용기간등까지의 장기보존시험을 실시하고 제조업자 또는 수입자는 그 자료를 보관하여야 한다. 시험기간 중 의약품의 안정성의 저하가 확인될 때는 장기보존시험 시험결과에 따라 사용기간등을 재설정한다.

주2) 정당한 사유란 약물의 변화패턴, 변화가 없음, 가속시험데이타의 적당성, 시험전후의 질량 불변, 근거자료등에 대한 검토결과를 말한다.

주3) 통계분석이 가능한 경우에는 정량적인 수치화가 가능한 항목 (예 : 함량, 유연물질, 보존제 함량, pH, 용출 등)이 포함되며, 통계분석이 가능하지 않은 경우에는 미생물한도시험 또는 정량적인 수치화가 가능하지 않은 항목이 포함된다.

주4) 근거자료란 원료의 초기합성 로트에 대한 안정성시험자료, 판매목적이 아닌 연구용 로트, 유사한 제형 및 판매를 목적으로 한 용기와 마개 이외의 용기와 마개를 사용한 제품에 대한 안정성 시험자료, 용기에 대한 시험결과자료정보 등을 포함한다.