가이드라인 등록번호
B1-2014-2-014

희귀질환 등 소집단 대상 임상시험 가이드라인

2014. 12. 31.

의약품심사부

임상시험은 여러 상황에서 다른 자료가 얻어지는 복잡한 시험이므로, 각 시험을 위한 구체적인 사항을 본 가이드라인에서 모두 규정할 수는 없습니다. 본 가이드라인은 임상시험수행의 일반적인 원칙을 제시한 것입니다.

이 원칙은 현재까지의 경험과 과학적 사실에 근거한 것이므로 새로운 과학적 근거가 있을 경우 언제든지 개정될 수 있으며 이러한 사항이 있을 경우 식품의약품안전처에 의견을 제시하여 주시기 바랍니다.

또한, 이 가이드라인은 법적인 책임을 가지지 않으며 단지 임상시험에 대한 식품의약품안전처의 최근 입장을 기술하고 있는 것으로서 특별하게 규정하거나 법적으로 요구하고 있는 사항이 아니라 단지 권고사항입니다. 이 가이드라인에서 사용하는 용어는 제안하거나 권고하는 것을 의미하며 반드시 요구하는 것은 아닙니다. 또한 이 가이드라인은 생물학적 제제의 경우 적용되지 않을 수도 있습니다.

※ 본 가이드라인에 대한 의견이 있을 경우 식품의약품안전처 의약품심사부

허가초과의약품평가TF팀/의약품심사조정과로 문의하시기 바랍니다.

전화번호 043-719-2933

팩스 043-719-2900

목     차

I. 서론	1

1. 일반사항	1

2. 근거 수준	2

II. 희귀질환 등 소집단 대상 임상시험	3

1. 약리학적 고려 사항	3

2. 유효성 평가변수의 선택	4

3. 대조군의 선정	6

4. 연구방법과 통계 관련 고려 사항	7

4.1. 설계 단계	8

4.2. 자료 분석	11

4.3. 보고	13

5. 요약 및 결론	13

희귀질환 등 소집단 대상 임상시험 가이드라인

1. 서론

희귀질환 등 소집단 대상 임상시험은 임상시험 참여가 가능한 피험자의 수가 제한적이므로 일반적인 질환에서 수행하는 임상시험을 수행하기는 현실적으로 어려울 수 있다. 본 가이드라인은 임상시험 참여가 가능한 피험자의 수가 제한적인 소집단 대상 임상시험에서 적용될 수 있는 임상시험 방법론을 제시함으로써, 임상시험 설계, 분석, 해석시 도움이 되고자 한다.

1. 일반사항

1) 소집단 대상 임상시험에 적용할 수 있는 방법론은 확립되어 있지 않다. 원칙적으로 희귀질환 또는 소아를 대상으로 하는 의약품의 임상시험 역시 일반적인 질환에서의 임상시험과 같이 무작위 대조군 임상시험을 수행하여 안전성·유효성을 입증하여야 하나, 불가피한 타당성이 인정되는 경우에는 전통적이지 않은 임상시험 방법론도 고려될 수 있다.

2) 본 가이드라인에서는 대규모 임상시험이 가능하지 않은 경우의 임상시험방법에 대해 설명하고 있으므로 이러한 방법을 일반적인 의약품 개발의 일반적 원칙의 변화로 확대 적용할 수 없으며, 일반적인 대규모 집단 임상시험에서 분석의 효율성 개선을 위해 본 가이드라인에서 소개하는 방법을 적용하는 것은 바람직하지 않다.

3) 본 가이드라인에서 소개되는 방법론의 대상은 다음과 같은 경우를 예로 들 수 있다.

(1) 무작위 대조군 임상시험이나 일반적인 3상 임상시험과 비교하여 규모가 미흡한 경우

(2) 무작위 대조군 임상시험의 검정력이 크게 떨어지는 경우

(3) 무작위 대조군 임상시험이 가능하지 않아, 증례 시리즈(case series) (외부 대조군 포함)나 경험적인 증례 보고(anecdotal case report)만 있는 경우

4) 본 가이드라인에서는 (1) 설계 또는 분석의 효율을 증가시킬 수 있는 방법과 (2) 그런 방법이 적용되지 않는 상황에 적용할 방법과 원칙을 제시하고 있으나, 모든 방법을 다 설명하고 있는 것은 아니므로, 상황별로 적합하다고 판단되는 방법을 참고하도록 한다. 기본적으로 일반적인 대규모 집단을 대상으로 한 임상시험 가이드라인을 소집단 임상시험에도 적용할 수 있으므로,  기존 가이드라인을 따르지 않는 경우에는 미리 검토하고 그 타당성을 임상시험계획서에 자세히 설명하며, 해당 임상시험 결과 보고서에서도 추가로 설명한다. 허가 기관과 미리 협의하여 과학적 조언이나 임상시험계획서 작성과 관련된 지원, 전문가의 통계적 조언을 구할 것을 강력히 권고한다.

2. 근거 수준

1) 본 가이드라인에서 대상으로 하고 있는 임상시험은 피험자 모집이 어려운 상황임을 고려할 수 있으나, 의약품 허가 심사시에는 일반적인 임상시험 평가기준을 동일하게 적용하는 것을 원칙으로 한다.

2) 임상 근거의 분류 단계를 근거 수준이 높은 단계부터 정리하면 아래와 같다.

일관된 결과를 보여 주는 질이 우수한 무작위 대조군 임상시험 결과에 대한 메타 분석

개별 무작위 대조군 임상시험

관찰연구들의 메타 분석

개별 관찰연구

증례 보고

해당 분야 전문가의 의견

3) 모든 종류의 임상적 문헌은 어느 정도의 정보를 제공하는 근거가 되므로, 경우에 따라서 소수를 대상으로 한 임상 현장에서의 경험적 증례보고도 의미가 있을 수 있다. 그러나 원칙적으로 의약품 개발을 목적으로 하는 경우에는 사전에 의약품의 안전성 유효성에 대한 근거를 확보하기 위하여 철저하게 계획을 세워 수행한 임상시험(특히 비교, 적절한 맹검, 무작위배정)을 통해 가장 높은 수준의 근거를 확보하여야 한다. 치료 효과는 임상적으로 치료와 관련이 있는 평가 변수로 측정되어야 하며, 효과의 크기는 통계적으로 유의하게 의미가 있어야 한다. 이와 같은 임상 시험 결과를 대상으로 메타 분석을 적절하게 계획하여 실시한다면, 더욱 강력한 근거가 확보된다.

4) 매우 희귀한 질병인 경우에는 단일 증례 보고들을 종합하여 평가하는 것이 근거를 확보하는 유일한 방법일 수 있다. 이런 경우에는 치료 조건과 자료 수집 방법을 표준화하여야 하며, 의약품 임상시험 관리기준(GCP) 기준을 준수한 높은 질의 자료이어야 한다. 이러한 임상 연구는 미리 계획을 세워 임상시험계획서로 문서화해야 한다. 모든 자료(다른 곳에서 유래한 자료 포함)는 체계적으로 검토하여 근거의 신뢰성을 높일 것이다. 또한 개별 증례 보고나 관찰 연구들을 종합 분석하여 검토한다.

5) 일반적으로 표본수가 커지거나 분산이 작아지면 특정 규모의 치료 효과에 대한 신뢰 구간이 좁아지고, 보다 극한의 통계적 유의성 수준을 얻게 될 것이다. 비록 p<0.05가 “통계적 유의성”에 대한 일반적이나 임의적인 기준이긴 하지만, 그와 같은 값은 치료 효과가 진정으로 존재함을 확증하는데 적절하지 않다. 거의 모든 경우에 치료 효과 추정치의 신뢰 구간이 P 값보다 훨씬 더 유용하다.

II. 희귀질환 등 소규모 질환 대상 임상시험

약리학적 고려 사항

1) 의약품의 약리학적 특성 및 해당 질환에서의 병리생리학에 관한 자세한 기초 지식은 효율적인 임상시험을 설계하는데에 도움이 된다.

2) 희귀 질환인 경우에 적절한 동물 모델을 통한 약리학적 실험 연구 결과가 임상시험을 설계하는데에 유용할 수 있다. 이 연구 결과를 통해 용법·용량에 관한 중요한 정보를 얻을 수 있다.

3) 결핍성 질환에 대한 ‘대체요법 연구(substitution studies)’(일반적으로 효소나 호르몬 대체)인 경우, 결핍에 따른 장기/단기 결과를 충분히 평가하여 파악하고 해당 화합물의 약동학적(pharmacokinetics) 및 약력학적(pharmacodynamics) 특성을 명확히 이해하는 것이 임상시험 설계의 방향을 결정하는데 중요하다.

4) 의약품 개발 과정에 있어 대상 질환의 특성, 약물의 다양한 약동학 및 약력학적 다양성 등은 위험한 요소이다. 효율적인 임상시험 설계와 분석을 위해서 모든 잠재적인 다양성을 예측하고 이해하여야 한다.

5) 약물 용량-반응 관계를 파악했거나 일련의 반응 결과에 어떻게 영향을 미치는지 파악한다면 (예, 대상군, 약력학 지표, 임상적 결과에 대한 약물 노출), 본 시험 결과를 해석하고 활용하는 데에 신뢰성이 높아질 수 있다. 반면 그와 같은 일련의 반응 결과사이의 관계가 명확하지 않다면 신뢰성이 떨어지고, 시험 결과의 완전성과 결과의 해석에 대한 근거 자료가 추가 요구될 것이다.

6) 매우 희귀한 질병인 경우에는 시험에 참여하는 모든 대상 환자의 유익성- 위해성 평가에 필요한 정보를 확보하는 것이 중요하므로, 이와 관련된 정보를 최대한 활용하여 분석해야 한다.

유효성 평가변수의 선택

1) 이상적으로 “견고”하고 임상적으로 연관성이 있는 유효성 평가변수를 선택하는 것이 중요하다. 해당 질병의 완전한 “치료”와 전체 생존(overall survival)을 유효성 평가변수로 선택할 수도 있다.

2) TTP(time to disease progression)는 중간 수준의 평가 변수이며, 질병의 중증도 또는 진행 지표를 필요로 한다. 이상적으로는 임상시험에 사용하기 위한 도구로 유효한지 타당성 검증을 해야 하지만, 평가변수 타당성 검증을함께 수행하기에는 대상자가 수가 제한적인 경우가 대부분이므로 본 가이드라인을 적용하려는 소집단 대상 질환에서는 가능하지 않을 수 있다. TTP(time to progression) 또는 TTR(time to remission)을 효과변수로 하는 시험이라면, 관련 대상자를 대상으로 적절한 기간 동안 추적 조사를 실시하는 것이 중요하다. 이것은 ‘공개 시험 연장(open-label extensions)’ 또는 무작위배정 시험 방식으로 추적 조사를 실시할 수 있다. 치료와 특정 (유효) 결과 사이의 인과 관계를 파악할 수 있는 방법이 바람직하다.

3) 신장 부전을 임상적 유효성 평가변수로 설정할 경우, 피험자의 생존과 건강의 훼손 여부를 잘 반영할 수 있기 때문에 임상적으로 연관성이 있는 변수로 볼 수 있다. 증상의 완화 정도 및 완화 정도에 따른 피험자의 선호도는 직접적으로 생존에 대한 유익성의 근거가 없는 경우에도, 의미있는 유효성 평가변수가 될 수 있다. 하지만 질병의 진행이나 사망에 대한 영향을 정확히 반영하지 않으므로, 질병과 치료의 관계에 대한 타당성 평가를 실시해야 한다.

4) 대상자가 중증 장애 상태인 경우(예, 두개내 출혈(머리속출혈, intracranial hemorrhage))이나 심폐 소생술 이후 신경학적 이상 상태 발생)에는 건강과 관련된 삶의 질이 중요하다. 만약 이러한 삶의 질을 평가한다면, 치료 대상 특정 적응증에 대하여 항상 검증된 척도를 이용해야 한다. 때로는 검증을 위한 대상자와 치료 효과 평가를 위한 대상자를 나누어 진행하기도 하는데, 이렇게 할 경우 대상자 수가 너무 적을수도 있다. 삶의 질 개선만으로는(즉, 다른 임상적 유익성이 없는 상태에서는) 판매 허가 신청을 승인하기에는 충분하지 않으며 삶의 질 자료를 지지요법의 근거(supportive evidence)로 평가되는 것이 바람직하다. 또한 일상생활과 사회적 활동에 대한 영향을 평가하는 것도 중요할 수 있다.

5) 일차 유효성 평가변수 선택 시에 여러 가지 문제가 발생할 수 있다. 어떤 경우에는 ‘가장 적절한’ 임상 유효성 평가변수가 정의되지 못하거나 임상적으로 합의되지 못한 경우가 있을 수 있다. 시험약의 작용 기전을 충분히 알지 못해 가능성이 있는 여러 가지 결과 가운데 어떤 부분이 영향을 받을지 예측하기 어려울 수도 있다. 이런 경우에 일차 유효성 평가변수를 미리 규정하고 진행하는 일반적인 방법은 지나치게 보수적일 수 있으므로, 효과를 측정할 수 있는 가능성 있는 모든 효과변수에 대한 정보를 수집하고 분석하는 것이 유용한 결과를 얻어내는데 효율적이다.

6) 희귀 질환인 경우에, 특정 임상 유효성 평가변수(clinical endpoint)나 검증된 대리 결과 변수(surrogate endpoint)를 입증하기에 충분한 수의 대상자를 모집하기가 어렵거나, 비합리적으로 오랜 기간이 걸릴 수도 있다. 이럴 때는 임상 유효성 평가 변수를 대신하는 다른 대리 지표를 고려할 수 있다. ‘대리 결과변수(surrogate endpoint)’는 검증된 생체지표(biomarker)일 경우에 정의될 수 있다. 대리 지표(surrogate marker)를 임상 효과변수로 선정하려면, 역학적, 병태생리학적, 또는 기타 근거에 기반하여 유익성의 예측이 합리적으로 가능해야 한다. 예측 자체로는 유효성을 확립하는데 충분하지 않을 수 있다. 이와 관련하여 고려할 사항은 다음과 같다.

대리 효과변수의 변화가 임상 효과변수나 증상의 변화와 얼마나 밀접하게 인과관계로 연계되어 있는가?

해당 치료와 관련된 위해 수준은 어느 정도인가?

동일 질환에 대하여 (만약에 있다면) 다른 치료제가 있는가?

7) 대리 결과 변수가 최종 임상 평가 변수를 적절하게 반영함을 증명하기란 쉽지 않다. 역학적 데이터와 대상자 등록 데이터가 어느 정도 도움이 될 수 있다. 그러나 대상자의 수가 매우 적은 경우에는 이런 데이터도 제한적일 것이다. 대리 평가변수에 근거하여 유익성의 정도를 파악하기가 불가능할 수 있으므로 이러한 경우는 유익성/위해성 평가가 매우 어려울 수 있다.

대조군의 선정

1) 이상적으로는 위약이나 다른 활성 화합물과 비교하여 시험약의 효과를 편향되지 않게 추정하고자 하므로 처음부터 대상자를 무작위 배정하여 시험하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다. 편향되지 않은 시험 결과 확보라는 목적은 일반적인 질환을 적응증으로 하는 대규모 임상 시험은 물론이고 소집단 임상 시험에도 동일하게 적용된다. 기존 치료제가 없을 때는 치명적인 질병이라도 위약을 대조약으로 사용한다. 위약 대조가 가능하지 않다면, 적절한 대조군으로 ‘최상의 표준 치료(best standard of care)’를 선정하여야 한다. 그러나 활성 대조약에 대한 유효성 근거가 충분하지 않다면 그 대조약에 대비한 우월성을 증명할 필요가 있다.

2) 일반적으로 대조군 대상자 선정 방법에는 내부 대조군(internal controls, 동시적 대조군: concurrent controls)과 외부 대조(external controls, 과거 대조군: historical controls)의 두가지가 있다: 과거(또는 다른 외부) 대조군에 내재된 여러 가지 문제점을 감안하면, 내부 대조군을 이용한 비교 시험이 이상적으로 가장 좋다.

3) 비록 비교 임상 시험에는 내부 대조군를 사용하는 방법이 바람직하지만, 예외적 상황에서는 외부 대조군을 인정할 수 있는 경우도 있다. 과거 대조군(“현재” 치료법으로 치료받았던 대상환자나 전혀 치료받지 않았던 대상환자)를 활용해 새로운 치료제의 유효성, 안전성, 투여 용이성 등을 증명하는 방법도 상황에 따라서는 인정될 수 있다. 일반적으로 질병의 경과를 이미 잘 알고 있을 때는 대조군 자료가 없더라도 문제되지 않을 수 있다.

4) 대상자 등록 기록은 질병 경과에 대한 중요한 정보를 제공하고, 유효성과 안전성 평가에도 도움이 될 수 있다. 또한 피험자의 과거 기록을 대조군 정보로도 활용할 수도 있다. 장기간 추적 조사가 필요한 경우에는 위약 대조가 타당하지 않을 것이다. 과거 대조군의 필요성과 관련 상황을 제품 개발 초기에 파악하고 적합한 데이터베이스를 확보해야 한다. 일반적으로 대상자 등록 기록을 적시에 확보하고 미리 계획을 세워 추진해 새로운 치료제의 유익성을 증명하는데 활용할 수 있도록 한다. 필수 데이터를 확보하고 편향을 피하기 위한 대책을 신중하게 검토한다.

연구방법과 통계 관련 고려 사항

본 가이드라인에서 희귀질환 등의 소집단 대상 임상시험에서의 통계적 연구방법을 아래와 같이 제시하고 있으나, 모든 방법을 언급한 것이 아니므로, 임상연구 설계시 참고하도록 하며 그 밖의 다른 통계적 방법을 적용할 경우 그 타당성이 충분히 제시되어야 한다.

4.1 설계 단계

1) 일반적인 3상 임상시험 시에는 임상시험의뢰자는 종종 수백 명이나 심지어는 수천 명의 피험자를 등록한다. ‘바이오노이즈(bio-noise)’를 최소화할 수 있게 임상시험을 설계하고 실시한다. 바이오노이즈는 임상시험 설계와 실행에 있어서 회피 가능한 비체계적 오류와 회피 불가능한 비체계적 오류의 합을 의미한다. 바이오노이즈에 따라 치료군 간 차이를 밝혀내지 못할 수 있는 방향으로 왜곡(bias)이 발생할 수 있다. 예를 들어 회피 가능 요소와 회피 불가능 요소를 갖고 있는 대표적인 오류는 추적 조사 실패이다. 연구자가 대상자를 연구에 계속 참여하라고 강제할 수 없으나 경험적 근거에 의하면 추적연구 시의 추적 조사 실패 비율을 줄이는데 도움이 되는 대책을 마련할 수 있다. 예를 들어 대상자에게 편리한 시간과 합리적인 주기로 방문하게 하거나 필요한 경우에는 대상자에게 교통수단을 제공하는 방법이 있다. 이외에도 데이터의 질적 수준을 높이는 것도 중요하다(특히 정확성, 편향 결여, 정밀성 등과 관련된 질적 수준). 이 부분도 ‘바이오노이즈’를 줄이는데 도움이 된다.

2) 대규모 임상시험인 경우에는 단순히 표본 크기를 증가시킴으로써 NTE(noise-to-effect) 비(ratio)의 영향을 줄일 수 있지만 소규모 연구에서는 이 부분이 큰 문제가 된다. 그러므로 임상시험의뢰자가 회피 가능한 오류의 최소화에 특히 유의할 필요가 있다. 중요한 고려 사항들이 일반적인 임상시험 시의 통계 원칙에 관한 ICH 가이드라인(E9)과 임상시험 설계 및 분석에 관한 교과서 등에 제시되어 있다.

3) 연속형 변수는 일반적으로 범주형 변수 또는 단순히 ‘반응군’과 ‘미반응군’으로 양분하는 방법에 비해 정밀성이 높고 표본 크기도 줄일 수 있다. 적절한 공분산분석 (Analysis of covariance, ANCOVA) 모델로 기저치 값을 보정할 수 있는 경우에는 특히 그렇다. 궁극적인 결과 변수의 기저치 측정값이 없는 경우라도, 다른 중요 예후 변수가 분산분석 (Analysis of Variance, ANOVA) 또는 공분산분석 (Analysis of covariance, ANCOVA)의 효율성을 높일 것이다. 또한 다른 결과변수의 선택(임상적으로 유의미하고 연구 시작 전에 선택한 경우), 결과 평가자의 교육, 그리고 여러 등급의 적용 등을 통해 특정 결과변수의 신뢰성 문제를 피할 수 있다. 이 모든 측면을 연구 시작 전에 검토한다.

4.1.1. 무작위 배정 절차

매칭(matching) 또는 층화(stratification)는 검정력 개선에 기여한다. 중요 예후 변수에 대한 매칭(matching)이나 층화를 하는 경우에 특히 그렇다. 그러므로 층화 분석 방법과 민감성 분석 방법을 미리 규정하여 추진한다면 유용할 것이다.

4.1.2. 반응-적응성 방법

반응-적응성 설계(response-adaptive design)는 ‘최고의 효과가 있을만한’ 치료제에 근거하여 배정 비율을 바꾸는 방법이다. 임상시험이 끝나갈 무렵에 한 치료제가 더 우수해 보이기 시작하면 새로 참여하는 피험자를 그 치료군에 배정시킬 가능성이 크다. 이와 같은 설계를 ‘승자 원칙(play-the-winner)’ 설계라고 부르기도 한다. 배정 확률이 계속 변할 수 있으며 한 치료제가 더 우수하다는 ‘확증’에 의존하지 않는다. 한 치료제가 더 우수해 보이는 한 새로운 피험자를 그 치료제에 편향되게 배정한다. 시험이 계속되면서 명백하게 ‘최고의’ 치료제가 달라질 수 있으며, 그에 따라 배정 편향도 바뀔 것이다. 이러한 방법은 신속하게(대상자 모집과 비교하여) 활용 가능한 치료결과 데이터에 의존하는 방법이다. 또한 시험을 마친 대상자의 맹검 상태를 계속해서 해제하며 진행한다. 이 방법은 동등하고 일정한 확률로 특정 시험군에 배정된다는 가정을 바탕으로 하지 않으므로, 결과 분석도 매우 복잡할 수 있다.

반응-적응성 설계의 여러 가지 변형 방법이 용량 탐색 시험에 사용된다. 일반적으로 “지속적 재평가(continual re-assessment)” 방법이라 부른다. 이 방법을 사용하기도 하지만 매우 드물게 사용된다. 이와 같은 방법의 특징은 종래의 용량 시험 설계보다 훨씬 우수하다. 최적의 용량을 더 신속하게 찾아내며, 더 많은 대상자를 최적의 용량 수준으로 치료하며, 최적 용량을 보다 정확하게 추정할 수 있다. 이와 같은 방법의 사용을 권장한다.

4.1.3. 순차적 설계(Sequential designs)

순차적 설계는 특정 치료제가 대조 치료제에 비해 진정으로 우수한 경우에 ‘통계적 유의성’을 증명하는 것을 목적으로 하며 일반적으로 필요한 표본 크기를 줄일 수 있다. 여러 가지 종류의 순차적 설계가 있는데 모두 통계적으로 유효한 결론을 얻을 수 있으며 대상자 가용성과 예상 결과 등에 맞춰 설계한다.신뢰성이 있는 긍정적인 결론이나 부정적인 결론을 내릴 수 있을 때까지 피험자를 계속 모집하는 ‘개방형(open-ended)’ 설계도 있다. 또한 피험자 모집 상한치를 고정해 놓는 “폐쇄형(closed)” 설계도 있다 (그러나 상한치 전에 중단할 수도 있다). 위해성과 유익성에 대한 중단 경계(stopping boundary)는 대칭을 이룰 필요는 없으며 활성 대조군과 비교해 치료 유익성에 대한 경계도 대칭을 이룰 필요는 없다. 무익성(futility)에 대한 중단 경계도 도입할 수 있다. 어떤 경우든 중단 경계 선정에 대해 설명하고 타당성에 대해 논의되어져야 한다. 반응-적응성 설계와 마찬가지로 순차적 설계는 (대상자 모집율과 비교하여) 치료 결과를 신속하게 확보할 수 있어야 한다. 그러나 예를 들어 장기간 생존 데이터를 구할 때는 그럴 수 없을 것이다. 반면 단기간 임상 결과나 대리/바이오마커를 조사하는 경우에는 가능할 수 있다. 희귀 질환 대상 임상 시험과 관련된 일반적인 문제점은 대상자가 많지 않으므로 피험자 모집 속도가 느리다는 점이다. 그러므로 이와 같은 방법은 다소 일반적인 질병보다는 이런 상황에 보다 적합할 수 있다. 그러나 표본 크기의 축소 정도는 궁극적으로 효과의 규모에 따라 달라진다. 순차적 방법을 변형한 방법으로 이른바 그룹 순차적 방법과 적응성 설계가 있다. 적응성 설계는 적응성 설계에 관한 가이드라인 초안을 참조한다.

4.1.4. 개별 임상 시험

이 임상시험 설계에서 무작위 배정의 단위는 피험자가 아니라 안전성, 유효성에 영향을 미치는 행위이다. 교차시험과 비슷하지만 단일 대상자를 대상으로 실시한다. 대상자의 첫 치료를 무작위로 결정하고, 치료 기간 말기에 그 대상자를 다시 무작위 배정한다. 무작위 배정 대신 다른 방법으로 전환하는 것도 가능하다. 이와 같은 전환을 여러 차례 실시할 수도 있다. 이 시험의 결과는 해당 특정 대상자를 위한 최선의 치료법을 결정하는 것이다. 이와 같은 개인별 임상시험을 계속 실시하여 특정 치료제의 반복적인 선호도에 대한 경향을 확인할 수 있다. 이와 같은 임상시험의 장점은, 대상자별로 조사하여 최종적으로 그 대상자에게 가장 좋은 치료를 결정할 수 있다는 점이다. 특정 대상자가 선정/제외 기준에 맞지 않거나 전체 임상시험 절차를 준수할 수 없을 것 같다고 해서 시험에서 제외시키기보다는 대상자별로 임상시험 방법을 맞춰 조정할 수 있다. 개인별 임상시험은 교차시험과 마찬가지로 많은 한계점을 갖고 있다. 이 방법은 빠르게 작용하는 대증요법(symptomatic treatment)과 치료 이후에 안정적인 기저 값으로 빠르게 회복하는 질환에 가장 유용하다. 그런 다음에 여러 개의 개인별 임상시험 결과를 교차시험과 메타분석 방법과 비슷한 방식으로 결합할 수 있다. 미리 계획을 세운 개인별 임상시험을 순차적으로 실시하는 것이 바람직하며 미리 계획을 세우지 않은 임상시험의 결과보다 더 신뢰성 있는 결과를 얻는데 도움이 된다.

4.2 자료 분석

4.1.1. 가설

대상자 수가 적은 연구인 경우에 데이터가 많지 않고 분석이 단순한 것이 일반적이나, 제한된 자료의 활용을 극대화 하여 분석한다. 그러므로 대상 수가 적은 단순한 연구이나 분석 방법은 복잡할 수 있다. 반면 데이터의 양이 방대한 규모의 연구에서는 단순한 분석방법이 적절하다. 이와 같은 분석 방법은 대부분 “통계적 모델링”과 관련이 있다. 치료 효과의 형식이나 데이터에 관한 가정을 토대로 모델을 정한다. 적은 양의 결과 데이터는 가정을 검정하거나 확인하기 어려울 수 있다. 그러나 경우에 따라 복잡한 통계적 모델을 이용하여 분석한다면 적은 양의 결과 데이터를 통해 더 많은 정보를 얻을수 있기도 하다. 복잡하거나 여러 가지의 분석 모델을 적용할 경우, 민감성 분석결과도 함께 제시한다. 이러한 민감성 분석 역시 미리 계획하여 실시하도록 한다.

4.1.2. 비모수 방법 (Non-parametric methods)

데이터가 정규(또는 기타 특정) 분포를 보이는지 결정할 수 없는 경우에는 종종 비모수(non-parametric) 방법 또는 분포 무관(distribution-free) 방법을 사용하기도 한다. 치료 효과의 형식이나 데이터가 ‘매우 적은’ 경우의 가정을 전제로 적용할 수 있는 방법이다.

4.1.3. 예후 변수 (Prognostic variables)

기저(baseline) 변수에 대해 조정(adjustment)을 하면 분석의 효율성이 크게 개선될 수 있다. 무작위 배정을 층화하는데 적용하는 층(stratum)을 사용하여 층화분석을 시행한다. 적어도 ‘주 효과(main effects)’에 대해 그렇게 하지만, 이들 사이의 상호작용 부분은 주 분석(primary analysis)시에 포함시키지 않는다. 예후 변수를 모델에 포함시킨다면 치료 효과의 정밀성이 크게 개선될 수 있지만 너무 많은 변수를 포함시키지 않도록 주의한다.

4.1.4. 반복 측정 (Repeated Measurements)

시간 경과에 따라 반복적으로 측정 또는 신체 여러 부위를 측정하는 방법 등은 분석의 효율성 개선에 유리하다. 이와 같은 데이터의 분석에 있어서 가장 문제가 되는 부분은 관찰 결과들 사이의 비독립성이다. 자료가 집단이나 군집(예, 여러 신체 부위 측정이나 추적 연구)에 속하는 경우 결과값들은 서로 비독립적일 수 있다. 관찰값 사이의 독립성 가정을 위배하기 때문에 종속적 자료의 분석시 generalized linear models(GLM)과 같은 표준 통계분석 방법을 적용할 수 없다. 이런 경우 의존성을 무시하면 잘못된 결론으로 이어질 수 있다. 즉 일반적으로 결과의 정밀성과 그에 따른 결과의 유의성이 과대평가 되어진다. 집락 종속적 자료(clustered dependent data)를 분석하는 방법에는 여러 가지 있다(예, Generalized Estimated Equations 방법, Hierarchical Linear Model 또는 Mixed-effects models). 이와 같은 최신의 통계분석 방법은 피험자 내 상관관계를 고려한 것이며, 피험자별로 동등하지 않은 관찰 횟수(예, 값 누락으로 인한)의 경우에도 유효한 추론이 가능하다. 제한된 데이터로 통계적 모형의 적절성을 판단하고 또한 통계적 모형의 가정을 점검하는 것은 매우 중요하다.

4.1.5. 베이지안 방법(Bayesian methods)

베이지안 방법은 분석시 ‘가정을 추가’하는 방법이다. 선행된 ‘가설’이나 과거 자료를 바탕으로 한 지식을 공식적으로 결합하는 방법이다. 선행된 가설을 적용하는 것은 의약품 규제에 있어서 우려되는 부분이기는 하지만 데이터가 적은 소집단 대상 임상시험의 경우 이 분석방법도 적용해 볼 수 있다. 앞서 언급한 민감성 분석과 마찬가지로 다양한 합리적인 선행 분포를 이용하여 분석하여 선행된 가설에 지나치게 의존하는 결론이 도출되는 것을 방지하도록 한다.

4.3 결과 보고

1) 규제 기관이 발행한 가이드라인에 제시된 원칙을 따르지 않은 경우, 별도의 타당성을 시험 계획서와 시험 결과 보고서에 기술한다. 또한 계획과 달라진 시험 내용 (예, 대리 변수의 선택, 무작위 배정 결여, 대조군 결여)과 통계 분석 방법의 타당성도 기술한다. 희귀질환이라는 이유만으로 타당성을 주장하는 것은 충분하지 않다.

2) 자료의 완전성 증명을 위한 민감성 분석이 필요하다.

3) 유효성과 안전성의 장기간 추적 조사 필요성과 계획도 제시한다.

5. 요약 및 결론

소집단 임상시험의 설계, 실시 또는 분석을 위해 특별히 정해진 방법은 없다. 그러나 임상시험의 효율성을 높이는 방법은 있다. 통계적 효율성의 필요성과 임상적으로 연관성이 있는 해석 가능한 결과의 필요성을 상호 비교하여 평가한다.

일반 질환과 관련된 가이드라인을 희귀 질환 등 소규모 집단 임상시험에도 적용할 수 있다.

새로운 치료제의 유효성과 안전성에 관한 대조군 근거(controlled evidence)의 확보가 불가능한 경우, 대상자의 권익을 보호하는 범위에서 다양한 방법을 인정할 수 있다.

약물의 약리학적 기본 지식은 임상시험 설계에 도움이 될 수 있다. 약리 시험은 대상자의 이종성(heterogeniety)을 파악하는데 도움이 된다. 비임상 약리학 시험도 대상자 수가 매우 적은 경우에 도움이 될 수 있다.

대리 변수를 활용할 수 있으나 그 타당성을 충분히 제시해야 한다. 대리변수는 임상적 유효성과의 관계가 명확하여 위해성와 유익성을 평가할 수 있어야 한다.

대조군 및 비교군이 매우 중요하다. 비교대상이 없으면 시험의 신뢰성이 훼손된다.

대상자 등록 기록은 질병의 경과에 관한 중요한 정보를 제공하고 유효성과 안전성 평가에 도움이 될 수 있다. 또한 그러한 대상자 등록 정보는 과거 대조군(historical controls)으로도 활용할 수도 있다. 이렇게 대상자 정보를 활용할 경우 관련 기록은 의약품 임상시험관리기준에 근거하여 잘 관리되어야 한다.

추후 시판을 위한 계획적인 접근방법은 임상시험의 모든 단계에서 규제기관과 상담하는 것이 권장된다.

의약품 평가가이드라인

희귀질환 등 소집단 대상 임상시험 가이드라인

발 행 일	2014년 12월
발 행 인	식품의약품안전평가원장 왕진호
발행위원	이선희, 명경민, 손경훈, 정명아, 천문옥, 전소영, 윤미정, 이정은, 신효은
발 행 처	식품의약품안전처 식품의약품안전평가원 의약품심사부 허가초과의약품평가TF팀/의약품심사조정과

식품의약품안전처 식품의약품안전평가원 의약품심사부

허가초과의약품평가TF팀/의약품심사조정과

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