식품의약품안전처 고시 제2013-201호

의약품동등성시험기준 일부개정고시안

1. 개정 이유

생물학적동등성시험(이하 “생동성시험”이라 한다) 실시 시 피험자 내 흡수율의 상당한 차이로 생동성시험의 재현성 확보에 어려움이 있는 의약품의 경우 의약품의 특성에 맞게 평가기준을 정비하고, 치료영역이 좁은 성분에 대한 기준을 명확히 하며, 의약품동등성시험 결과보고 시 신청의약품의 동등성 평가에 불필요한 자료의 제출의무를 폐지하는 등 의약품동등성 시험 기준 및 운영에 적정을 기하고자 함.

2. 주요 내용

가. 치료영역이 좁은 성분에 대한 기준 명확화(안 제2조제10항, 별표 1, 별표 2-1, 별표 2-2)

1) 치료영역이 좁은 성분으로 아프린딘 등 32개 성분을 지정하고 있으며, 이외에는 이들 성분에 준하는 성분으로만 정하고 있어 대상 성분의 기준이 모호함

2) 50% 치사량이 50% 유효량의 2배 미만이거나 최소독성 혈중농도가 최소유효 혈중농도의 2배 미만인 경우 등 치료영역이 좁은 성분대상을 명확하게 규정하고, 아프린딘 등 32개 지정성분 중 이 기준에 맞지 않은 글리부졸, 이소프레날린, 아세토헥사미드 등 6개 성분을 삭제 함

3) 치료영역이 좁은 성분의 대상을 명확히 규정함으로써 대상성분을 과학적이고 합리적으로 관리할 수 있을 것으로 기대됨

나. 피험자 내 최고혈중농도의 편차가 30% 이상인 의약품의 생동성시험 평가기준 마련(안 제17조제2항)

1) 생동성시험 실시시 피험자 내 흡수율의 상당한 차이를 보이는 의약품의 경우 종전의 평가기준으로는 생동성시험의 재현성 확보에 어려움이 있음

2) 피험자 내 흡수율의 상당한 차이가 인정되는 의약품에 대하여 이에 맞는 생동성시험 과학적 평가기준을 마련함

3) 의약품의 특성을 고려하여 생동성시험을 평가함으로서 평가기준을 과학적이고 합리적으로 운영할 수 있을 것으로 기대됨

다. 생동성시험, 비교용출시험 및 비교붕해시험 결과보고시 대조약의 품질관리시험성적서 중 함량 또는 역가시험 이외의 자료 제출의무 폐지(안 제18조, 제20조, 제25조)

1) 생동성시험, 비교용출시험 및 비교붕해시험 결과보고시 제출하고 있는 대조약의 품질관리시험성적서는 대조약과 시험약의 함량차이가 없음을 입증하기 위한 자료로서 함량 또는 역가시험 이외의 자료는 의약품 동등성 평가에 불필요한 자료임

2) 대조약의 품질시험성적서는 함량 또는 역가시험에 한하여 제출토록 함

3) 의약품동등성시험 결과보고시 불필요한 자료작성으로 인한 업계의 부담을 경감할 수 있을 것으로 기대됨

3. 기타 참고사항

가. 관계법령 : 「약사법」제31조제2항, 제42조제1항

나. 예산조치 : 별도조치 필요 없음

다. 합   의  : 해당기관 없음

라. 기  타 : (1) 신․구 조문 대비표, 별첨

(2) 행정예고(`13.6.21 ∼ 7.15) 결과, 특이사항 없음

(3) 규제심사 : 규제신설․폐지 등, 없음

식품의약품안전처 고시 제2013-201호

「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 제4조제1항, 제5조제2항 및 「마약류관리에 관한 법률」 제57조에 따른 「의약품동등성시험기준」(식품의약품안전처고시 제2013-115호, 2013. 4. 5)을 다음과 같이 개정 고시합니다.

2013년 7월 31일

식품의약품안전처장

의약품동등성시험기준 일부개정고시안

의약품동등성시험기준 일부를 다음과 같이 개정한다.

제2조제10호 중 “이에 준하는 성분”을 “50% 치사량(LD50)이 50% 유효량(ED50)의 2배 미만 또는 최소독성혈중농도(MTC)가 최소유효혈중농도(MEC)의 2배 미만으로서 용량 또는 농도의 작은 차이가 다른 약물과 비교하여 상대적으로 심각한 치료실패 및 부작용을 나타내게 되는 성분”으로 한다.

제17조제3항을 제4항으로 하고, 같은 조에 제3항을 다음과 같이 신설한다.

③ 제2항에도 불구하고 3기 또는 4기 반복교차시험 결과 대조약 Cmax의 피험자 개체 내 변동계수[주1]가 30% 이상인 경우, 다음 각 호를 모두 만족하는 경우에 동등으로 판정한다. 단, 이 고시 제2조제10호에 해당하는 성분은 제외한다.

1. AUCt는 로그변환하여 통계처리 하였을 때, 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8 에서 log 1.25 이내이어야 한다.

2. Cmax는 로그변환하여 통계처리 하였을 때, 로그변환한 평균치 차가 log 0.8 에서 log 1.25 이내이어야 하고, 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간은 다음의 식에 따라 계산되는 범위를 만족해야 한다. 다만, 변동계수 값이 50% 이상일 때에는 log 0.6984 에서 log 1.4319 이내이어야 한다.

<변동계수가 30%이상일 때 Cmax의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간 범위>

[상한치, 하한치] = exp[±0.760×(로그변환된 대조약 Cmax값의 개체내 표준편차)]

예 :	변동계수(%)	90% 신뢰구간 (실측치의 비)
	30	0.8000 ~ 1.2500
	35	0.7723 ~ 1.2948
	40	0.7462 ~ 1.3402
	45	0.7215 ~ 1.3859
	50	0.6984 ~ 1.4319

주 1. 개체 내 변동계수(%)[eqn: =100 sqrt {exp[(로그변환한``대조약``Cmax의``개체내```표준편차) _{} ^{2} ]-1}]

제18조제2호 중 “품질관리시험성적서”를 “품질관리시험성적서(대조약은 함량 또는 역가시험에 한한다)”으로 한다.

제20조제2호 및 제25조제2호 중 “품질관리시험성적서(함량 또는 역가는 3회 이상)”을 각각 “품질관리시험성적서(대조약은 함량 또는 역가시험에 한한다)”로 한다.

별표 1 중 제12호, 제15호를 각각 삭제하고, 주1)을 다음과 같이 한다.

1) 글리벤클라미드(Glibenclamide), 글리클라짓(Gliclazide)

별표 2-1 표 3 및 별표 2-2 표 3 중 1)을 각각 다음과 같이 한다.

1) 제2조제1항제10에 해당하는 성분은 치료영역이 좁음. 그 외의  성분은 넓음.

부칙

제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.

제2조(적용례) 이 고시는 이 고시 시행 후 최초로 식품의약품안전처장 또는 지방식품의약품안전청장에게 제출되는 의약품 제조판매·수입품목 허가·신고신청서(변경을 포함한다)부터 적용한다.

신ㆍ구조문대비표

현        행

개   정   안

제2조(정의) ① 이 고시에서 사용되는 용어의 뜻은 다음과 같다.

제2조(정의) ① --------------------------------------

1. ~ 9. (생  략)

1. ~ 9. (현행과 같음)

10. “치료영역이 좁은 성분”이란 별표 1에 해당하거나 이에 준하는 성분을 말한다.

10. ---------------------------------------------- 50% 치사량(LD50)이 50% 유효량(ED50)의 2배 미만 또는 최소독성혈중농도(MTC)가 최소유효혈중농도(MEC)의 2배 미만으로서 용량 또는 농도의 작은 차이가 다른 약물과 비교하여 상대적으로 심각한 치료실패 및 부작용을 나타내게 되는 성분--------.

11.·12. (생  략)

11.·12. (현행과 같음)

제17조(평가) ① · ② (생  략)

제17조(평가) ① · ② (현행과 같음)

<신  설>

③ 제2항에도 불구하고 3기 또는 4기 반복교차시험 결과 대조약 Cmax의 피험자 개체 내 변동계수[주1]가 30% 이상인 경우, 다음 각 호를 모두 만족하는 경우에 동등으로 판정한다. 단, 이 고시 제2조제10호에 해당하는 성분은 제외한다.

1. AUCt는 로그변환하여 통계처리 하였을 때, 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.8 에서 log 1.25 이내이어야 한다.

2. Cmax는 로그변환하여 통계처리 하였을 때, 로그변환한 평균치 차가 log 0.8 에서 log 1.25 이내이어야 하고, 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간은 다음의 식에 따라 계산되는 범위를 만족해야 한다. 다만, 변동계수 값이 50% 이상일 때에는 log 0.6984 에서 log 1.4319 이내이어야 한다.

<변동계수가 30%이상일 때 Cmax의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간 범위>

[상한치, 하한치] = exp[±0.760×(로그변환된 대조약 Cmax값의 개체내 표준편차)]

예 :	변동계수(%)	90% 신뢰구간 (실측치의 비)
	30	0.8000 ~ 1.2500
	35	0.7723 ~ 1.2948
	40	0.7462 ~ 1.3402
	45	0.7215 ~ 1.3859
	50	0.6984 ~ 1.4319

주 1. 개체 내 변동계수(%)

[eqn: =100 sqrt {exp[(로그변환한``대조약``Cmax의``개체내```표준편차) _{} ^{2} ]-1}]

③ (생  략)

④ (종전의 제3항과 같음)

제18조(생동성시험결과보고서) 시험책임자는 다음 각 호의 사항을 포함한 시험결과보고서를 작성하여 시험의뢰자에게 제출하고, 시험의뢰자는 이를 식품의약품안전청장에게 제출하여야 한다.

제18조(생동성시험결과보고서) -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------.

1. (생  략)

1. (현행과 같음)

2. 대조약 및 시험약의 성분명 및 명칭, 제형, 제조일자, 제조번호, 품질관리시험성적서

2. ------------------------------------------------------------ 품질관리시험성적서(대조약은 함량 또는 역가시험에 한한다)

3. ~ 24. (생  략)

3. ~ 24. (현행과 같음)

제20조(용출시험결과보고서의 작성) 시험결과보고서에는 다음 각 호의 사항을 기술하여야 한다.

제20조(용출시험결과보고서의 작성) -------------------------------------------------------.

1. (생  략)

1. (현행과 같음)

2. 품질관리시험성적서(함량 또는 역가는 3회 이상)

2. ---------------(대조약은 함량 또는 역가시험에 한한다)

3. ~ 10. (생  략)

3. ~ 10. (현행과 같음)

제25조(붕해시험결과보고서의 작성) 시험결과보고서에는 다음 각 호의 사항을 기술하여야 한다.

제25조(붕해시험결과보고서의 작성) ------------------------------------------------------.

1. (생  략)

1. (현행과 같음)

2. 품질관리시험성적서(함량 또는 역가는 3회 이상)

2. ---------------(대조약은 함량 또는 역가시험에 한한다)

3. ~ 11. (생  략)

3. ~ 11. (현행과 같음)

[별표 1] 치료영역이 좁은 성분 (제2조제1항제10호관련)

[별표 1] 치료영역이 좁은 성분 (제2조제1항제10호관련)

번호	품명
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32	아프린딘 (Aprindine) 카르바마제핀 (Carbamazepine) 클린다마이신 (Clindamycin) 클로나제팜 (Clonazepam) 클로니딘 (Clonidine) 사이클로스포린 (Cyclosporine) 디기톡신 (Digitoxin) 디곡신 (Digoxin) 디소피라미드 (Disopyramide) 에치닐에스트라디올 (Ethinyl Estradiol) 에토석시미드 (Ethosuximide) 글리부졸 (Glybuzole) 구아네치딘 (Guanethidine) 이소에타린 (Isoetharine) 이소프레날린 (Isoprenaline) 이소프로테레놀 (Isoproterenol) 리튬 (Lithium) 메타프로테레놀(Metaproterenol) 메토트렉세이트 (Methotrexate) 미녹시딜 (Minoxidil) 페노바르비탈 (Phenobarbital) 페니토인 (Phenytoin) 프라조신 (Prazosin) 프리미돈 (Primidone) 프로카인아미드 (Procainamide) 퀴니딘 (Quinidine) 설포닐우레아화합물(Sulfonylurea compounds1)) 타크로리무스 (Tacrolimus) 테오필린 화합물 (Theophylline compounds2)) 발프론산 (Valproic acid) 와파린 (Warfarin) 조니사미드 (Zonisamide)

1) 아세토헥사미드(Acetohexamide), 글리벤클라미드(Glibenclamide),  글리클라짓(Gliclazide), 글리코피라미드(Glyclopyramide), 톨라자미드(Tolazamide), 톨부타미드(Tolbutamide)

2) (생  략)

번호	품명
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32	아프린딘 (Aprindine) 카르바마제핀 (Carbamazepine) 클린다마이신 (Clindamycin) 클로나제팜 (Clonazepam) 클로니딘 (Clonidine) 사이클로스포린 (Cyclosporine) 디기톡신 (Digitoxin) 디곡신 (Digoxin) 디소피라미드 (Disopyramide) 에치닐에스트라디올 (Ethinyl Estradiol) 에토석시미드 (Ethosuximide) <삭 제> 구아네치딘 (Guanethidine) 이소에타린 (Isoetharine) <삭 제> 이소프로테레놀(Isoproterenol) 리튬 (Lithium) 메타프로테레놀(Metaproterenol) 메토트렉세이트 (Methotrexate) 미녹시딜 (Minoxidil) 페노바르비탈 (Phenobarbital) 페니토인 (Phenytoin) 프라조신 (Prazosin) 프리미돈 (Primidone) 프로카인아미드 (Procainamide) 퀴니딘 (Quinidine) 설포닐우레아화합물(Sulfonylurea compounds1)) 타크로리무스 (Tacrolimus) 테오필린 화합물 (Theophylline compounds2)) 발프론산 (Valproic acid) 와파린 (Warfarin) 조니사미드 (Zonisamide)

1) 글리벤클라미드(Glibenclamide), 글리클라짓(Gliclazide)

2) (현행과 같음)

[별표 2-1] 원료약품및그분량 변경수준 및 제출자료 범위

[별표 2-1] 원료약품및그분량 변경수준 및 제출자료 범위

Ⅱ. 원료약품 및 분량 변경수준에 따라 실시하여야 하는 의약품동등성시험의 종류

Ⅱ. --------------------------------------------------------------------

(생  략)

(현행과 같음)

표 3. 원료약품 및 분량 변경수준에 따라 실시하여야 하는 의약품동등성시험의 종류

표 3. --------------------------------------------------------------------

(생  략)

(현행과 같음)

1) 이 고시 별표 1에 해당되거나 이에 준하는 성분은 치료영역이 좁음. 그 외의 경우는 넓음.

1) 제2조제1항제10에 해당하는 성분은 치료영역이 좁음. 그 외의  성분은 넓음.

2) ~ 5) (생  략)

2) ~ 5) (현행과 같음)

[별표 2-2] 함량이 다른 경구용 고형제제의 원료약품 및 분량 변경 수준에 따른 비교용출시험 실시기준(제7조제2항 관련)

[별표 2-2] 함량이 다른 경구용 고형제제의 원료약품 및 분량 변경 수준에 따른 비교용출시험 실시기준(제7조제2항 관련)

표 3. 원료약품 및 분량 변경 수준에 따른 비교용출시험 실시기준

표 3. --------------------------------------------------------

(생  략)

(현행과 같음)

1) 이 고시 별표 1에 해당되거나 이에 준하는 성분은 치료영역이 좁음. 그 외의 경우는 넓음

1) 제2조제1항제10에 해당하는 성분은 치료영역이 좁음. 그 외의  성분은 넓음.

2) ∼ 4) (생  략)

2) ∼ 4) (현행과 같음)