의약품등 밸리데이션 실시에 관한 규정

식품의약품안전청 고시 제2008-  5호(2008. 1. 16, 제정)

식품의약품안전청 고시 제2008- 37호(2008. 7. 1, 개정)

식품의약품안전청 고시 제2009- 10호(2009. 3.18, 개정)

식품의약품안전청 고시 제2009- 113호(2009.8.24, 개정)

식품의약품안전청 고시 제2009- 173호(2009.12.15, 개정)

제1조(목적) 이 규정은 「약사법」 제31조, 제38조제1항, 제42조제4항 및 같은 법 시행규칙 제24조, 제26조, 제43조 및 별표 2 의약품제조 및 품질관리기준, 「마약류관리에 관한 법률」제57조에 따른 적격성평가 및 밸리데이션에 관하여 그 적용범위, 종류 및 실시방법 등 세부사항을 정함으로써 의약품등 제조 및 품질관리에 적정을 기함을 목적으로 한다.

제2조(용어의 정의) 이 기준에서 사용하는 용어의 정의는 다음 각 호와 같다.

1. “밸리데이션 결과보고서(Validation Report)”란 밸리데이션 실시 후 얻은 기록 및 결과와 이를 평가한 문서를 말한다.

2. “밸리데이션 실시계획서(Validation Protocol/Plan)”란 밸리데이션을 어떻게 실시할 것인가를 기술한 문서로서 측정해야 할 변수, 판정기준, 특성 및 실시방법 등을 포함한 것을 말한다.

3. “밸리데이션 종합계획서(Validation Master Plan, VMP)”란 밸리데이션을 적절히 실시하기 위하여 방법, 조직 및 실시대상 등 밸리데이션에 대한 전체적인 계획을 요약·정리한 것을 말한다.

4. “시스템(System)”이란 공동의 목적을 가지는 한 그룹의 장비를 말한다.

5. “시험방법(Analytical Procedure)”이란 시험분석을 하기 위하여 상세히 기술한 일련의 시험과정을 말한다.

6. “시험방법 밸리데이션(Analytical Procedure Validation)”에 적용되는 관련 시험 및 용어정의는 다음과 같다.

가. “확인시험(Identification Test)”이란 검체 중 분석대상물질을 확인하는 시험을 말한다.

나. “순도시험(Purity Test)”이란 검체 중 유연물질, 중금속, 잔류용매 등 불순물의 존재 정도를 정확하게 측정하는 시험을 말한다.

다. “함량 또는 역가시험(Assay : Content or Potency)”이란 검체 중에 존재하는 분석대상물질의 함량 또는 역가를 정확하게 측정하는 시험을 말한다.

라. “특이성(Specificity)”이란 불순물, 분해물, 배합성분 등의 혼재 상태에서 분석대상물질을 선택적으로 정확하게 측정할 수 있는 능력을 말한다.

마. “정확성(Accuracy)”이란 측정값이 이미 알고 있는 참값이나 표준값에 근접한 정도를 말한다.

바. “정밀성(Precision)”이란 균질한 검체를 여러 번 채취하여 정해진 조건에 따라 측정하였을 때 각각의 측정값들 사이의 근접성(분산정도)을 말하며, 다음의 조건들을 만족하여야 한다.

1) “반복성(Repeatability)”이란 각각 동일한 실험실, 시험자, 장치와 기구, 제조번호와 시약과 기타 동일한 조작 조건하에서 균일한 검체로부터 얻은 복수의 시료를 짧은 시간차로 반복 분석 실험하여 얻은 측정값들 사이의 근접성을 말한다. Intra-assay precision이라고도 한다.

2) “실험실내 정밀성(Intermediate Precision)”이란 동일 실험실내에서 각각 서로 다른 실험일, 시험자, 기구 또는 장비 등을 이용하여 분석 실험하여 얻은 측정값들 사이의 근접성을 말한다.

3) “실험실간 정밀성(Reproducibility)”이란 일반적으로 표준화된 시험방법을 사용한 공동연구에 적용되는데, 서로 다른 실험실에서 하나의 균일한 검체로부터 채취한 시료에 대하여 얻은 측정값들 사이의 근접성을 말한다.

사. “검출한계(Detection Limit)”란 검체 중에 존재하는 분석대상물질의 검출 가능한 최소량을 말한다.

아. “정량한계(Quantitation Limit)”란 적절한 정밀성과 정확성을 가진 정량값으로 표현할 수 있는 검체 중 분석대상물질의 최소량을 말한다.

자. “직선성(Linearity)”이란 실험방법이 일정 범위에 있는 검체 중 분석대상물질의 양 (또는 농도)에 대하여 직선적인 측정값을 얻어낼 수 있는 능력을 말한다.

차. “범위(Range)”란 적절한 정밀성, 정확성 및 직선성을 충분히 제시할 수 있는 검체 중 분석대상물질 양(또는 농도)의 하한 및 상한값 사이의 영역을 말한다.

카. “완건성(Robustness)”이란 시험방법 중 일부 조건이 소규모라도 의도적으로 변경되었을 때 측정값이 영향을 받지 않는지에 대한 척도를 말한다.

7. “적격성평가(Qualification)”에 적용되는 평가방법에 관한 용어정의는 다음과 같다.

가. “설계적격성평가(Design Qualification, DQ)”란 기계, 설비 또는 시스템의 설계가 의도한 목적에 적합한지를 검증하고 문서화하는 것을 말한다.

나. “설치적격성평가(Installation Qualification, IQ)”란 기계, 설비 또는 시스템이 설정된 기준에 맞게 설치되었는지를 현장에서 검증하고 문서화하는 것을 말한다.

다. “운전적격성평가(Operational Qualification, OQ)”란 기계, 설비 또는 시스템이 예측된 운전범위 내에서 의도한 대로 가동하는지를 검증하고 문서화하는 것을 말한다.

라. “성능적격성평가(Performance Qualification, PQ)”란 기계, 설비 또는 시스템이 설정된 품질기준에 맞게 제품을 제조할 수 있는지를 검증하고 문서화하는 것을 말한다.

8. “최악조건(Worst Case)”이란 표준작업 범위 내에서 공정 허용 조건의 상한 또는 하한을 말한다.

제3조(적격성평가의 실시) ① 적격성평가는 다음 각 호의 순서에 따라 실시하되 전 단계의 평가를 완료한 후 다음 단계의 평가를 실시하여야 한다.

1. 설계적격성평가(DQ)

2. 설치적격성평가(IQ)

3. 운전적격성평가(OQ)

4. 성능적격성평가(PQ)

② 설계적격성평가(DQ)는 새로운 기계, 설비 또는 시스템을 도입하는 경우에 실시하여야 한다.

③ 설치적격성평가(IQ)는 다음 각 호를 포함하여야 한다.

1. 기계, 설비 또는 시스템이 당초 의도한 대로 설치되었는지를 도면등과 비교·확인

2. 기계, 설비 또는 시스템이 그 조작, 운전 및 유지관리 등을 설명한 문서와의 일치여부 비교·확인

3. 계측기의 교정에 필요한 사항의 검토

4. 기계, 설비 또는 시스템의 재질 확인

④ 운전적격성평가(OQ)는 다음 각 호를 포함하여야 한다.

1. 기계, 설비 또는 시스템의 조작, 운전 및 유지관리 등에 대한 시험

2. 최악조건을 포함한 한계 조건 및 정상 조건에서의 시험

3. 계측기 교정 및 작업원의 교육

⑤ 성능적격성평가(PQ)는 다음 각 호를 포함하여야 한다.

1. 제조공정, 기계, 설비 또는 시스템에 대하여 실제로 제조하는 제품 또는 대체물질 등을 사용한 시험

2. 최악조건을 포함한 한계 조건 및 정상 조건에서의 시험

⑥ 제1항 내지 제5항의 규정에도 불구하고 다음 각 호의 어느 하나에 해당하는 경우에는 일부 적격성평가를 생략할 수 있다.

1. 기계, 설비 또는 시스템이 제조소에 이미 설치된 경우

2. 적격성 평가가 완료된 기계·설비 또는 시스템을 구입하여 설치한 경우

제4조(공정 밸리데이션 방법 등) ① 공정 밸리데이션은 별표 1의 중요공정에 대하여 실시하여야 한다.

② 공정 밸리데이션의 종류는 그 실시시기에 따라 다음 각 호와 같다.

1. 예측적 밸리데이션

가. 각 공정의 잠재적 위험요인을 조사·분석하여 그 확률과 정도를 검토해서 실시계획을 세운다.

나. 가목의 실시계획에 따라 제조공정을 단계별로 나누어 실시하여야 한다.

2. 동시적 밸리데이션

「약사법 시행규칙」 별표 2 의약품 제조 및 품질관리기준에 따라 부득이한 사유로 예측적 밸리데이션을 실시하지 못하는 경우에 동시적 밸리데이션을 실시할 수 있는 경우는 다음과 같다.

가. 적용대상이 드물고 대체의약품이 없어 긴급한 도입이 요구되는 의약품인 경우

나. 희귀질환자치료용 의약품인 경우

다. 연간 생산하는 제조단위가 1개 이하 의약품인 경우

라. 마약

마. 제조소 이전으로 인하여 이미 밸리데이션을 실시한 의약품의 공급 차질이 우려되는 경우. 다만, 무균적 조작이 필요한 제제(최종 멸균을 하지 않는 제제) 및 생물학적제제등은 제외한다.

3. 회고적 밸리데이션

가. 회고적 밸리데이션 실시대상 제조단위는 이미 제조된 모든 제조단위를 대표할 수 있어야 한다.

나. 회고적 밸리데이션의 추가적인 자료를 얻기 위하여 보관중인 검체로 시험을 실시할 수 있다.

다. 이미 실시한 예측적 밸리데이션 결과의 적절성 검증을 위하여 실시할 수 있다.

4. 재밸리데이션

가. 변경시 재밸리데이션

원자재, 제조방법, 제조공정, 기계․설비, 제조환경 등을 변경하거나 일탈 및 기준일탈로 인하여 제품의 품질에 영향을 미치는 경우 예측적 밸리데이션을 실시하여야 한다. 다만, 제품의 품질에 미치는 영향이 경미한 경우에는 동시적 밸리데이션을 실시할 수 있다.

나. 정기적 재밸리데이션

이미 밸리데이션이 완료된 제조공정에 대하여 공정이 계속적으로 유효한지에 대해 제10조의 계획에 따라 정기적으로 밸리데이션을 실시하여야 한다.

③ 기계, 설비 또는 시스템은 공정 밸리데이션 실시 전 적격성평가를 완료한 후 실시하여야 한다.

④ 공정 밸리데이션 실시 순서는 다음과 같다.

1. 실시대상의 선정 및 목적 설정

2. 목표로 하는 품질기준의 확인

3. 공정의 특성 확인 및 가동조건의 결정

4. 실시계획서의 작성

5. 제조 및 시험시설의 교정 및 적격성평가

6. 밸리데이션 실시

7. 실시결과의 수집･정리 및 분석

8. 결과의 종합평가 및 문서화

⑤ 제1항의 규정에도 불구하고 다음 각 호의 어느 하나에 해당하는 품목은 공정 밸리데이션을 생략할 수 있다.

1. 비무균제제로서 밸리데이션을 실시한 품목과 제형, 주성분, 제조공정 및 제조시설이 동일한 품목

2. 무균제제로서 무균성 공정 밸리데이션을 실시한 품목과 제형, 제조공정 및 제조시설이 동일한 품목

3. 연속 제조공정(One-line)으로서 제조공정 단계를 나누기 어려운 품목

제5조(시험방법 밸리데이션 방법 등)

① 시험방법 밸리데이션을 실시하여야 하는 시험방법은 다음과 같다

1. 원료 규격이 설정된 화학적 합성의약품 등에 대한 확인시험

2. 순도시험 중 불순물의 정량 및 한도시험

3. 유효성분 또는 기타 특정 성분에 대한 함량 또는 역가시험, 함량균일성 시험, 용출시험 중 분석법

② 시험방법 밸리데이션 파라미터(Parameter)로는 특이성, 정확성, 정밀성, 검출한계, 정량한계, 직선성, 범위 및 완건성이 있고 각 시험방법의 목적에 맞는 밸리데이션 파라미터를 선정·평가 하여야 한다.

③ 주성분의 제조원, 원료약품의 제조방법, 제제의 조성 및 시험방법이 변경되는 경우에는 재밸리데이션을 실시하여야 한다.

④ 제1항 및 제3항에도 불구하고 다음 각 호의 어느 하나에 해당하는 품목은 시험방법 밸리데이션을 생략할 수 있다.

1. 대한약전에 실려 있는 품목

2. 식품의약품안전청장이 인정하는 공정서 및 의약품집에 실려 있는 품목

3. 식품의약품안전청장이 기준 및 시험방법을 고시한 품목

4. 밸리데이션을 실시한 품목과 제형 및 시험방법은 동일하나 주성분의 함량만 다른 품목

5. 원개발사의 시험방법 밸리데이션 자료, 시험방법 이전을 받았음을 증빙하는 자료 및 제조원의 실험실과의 비교시험 자료가 있는 품목

제6조(세척 밸리데이션 방법 등) ① 세척 밸리데이션은 연속 제조한 3개 제조단위에 대하여 실시하여야 한다.

② 세척 밸리데이션은 기계·설비 등에 잔류하는 잔류물(전 작업의 의약품, 세척제 등)에 대하여 분석 가능하고 증명 할 수 있는 범위 내에서 허용 한계를 설정하여야 한다.

③ 세척 밸리데이션을 실시 하는 경우 잔류물이나 오염물질을 검출할 수 있는 밸리데이션된 시험방법을 사용하여야 한다.

④ 세척 밸리데이션은 의약품과 직접 접촉하는 기계·설비 표면에 대하여 실시하여야 한다.

⑤ 세척 밸리데이션은 제조공정 종료 후 기계 및 설비 세척을 시작하기 전까지 허용될 수 있는 기간과 세척 완료 상태가 유지될 수 있는 유효기간에 대한 사항을 포함하여야 한다.

⑥ 제1항에도 불구하고 다음 각 호의 어느 하나에 해당하는 품목은 세척 밸리데이션을 생략할 수 있다.

1. 공용 기계 및 설비를 사용하고 세척방법이 동일한 품목 중에서 함량, 독성, 용해도, 세척 난이도 등을 고려한 최악의 조건에 해당하는 품목을 선정하여 밸리데이션을 실시한 경우 그 이외의 품목

2. 밸리데이션을 실시한 품목과 제형 및 기계, 설비가 동일하고 주성분의 함량이 적은 품목

제7조(제조지원설비 밸리데이션 방법 등)

제조지원설비에 대해서는 그 사용 목적 및 적용범위를 구체적으로 설정하고 제3조에 따른 적격성평가를 실시하여야 한다.

제8조(컴퓨터시스템 밸리데이션 방법 등)

① 컴퓨터시스템 공급자, 컴퓨터 및 관련 장비에 대하여 평가하여야 한다. 다만, 공급자 평가가 불가능한 경우 생략할 수 있다.

② 시스템 설치가 완료된 후에는 제3조에 따른 적격성평가를 실시하여야 하며 시스템에 따라 적격성평가의 범위를 결정하여야 한다.

③ 시스템 규격(System Specification) 및 기능 규격(Functional Specification)에 대하여 밸리데이션 하여야 한다.

④ 컴퓨터시스템 밸리데이션에는 변경관리, 유지·보수, 교정, 보안성 및 작업원에 대한 교육 등이 포함되어야 한다.

제9조(밸리데이션 책임자) 밸리데이션 책임자는 다음 각 호의 업무를 수행하여야 한다.

1. 밸리데이션 종합계획서 및 실시계획서 작성·변경에 관한 사항

2. 밸리데이션 시행에 관한 사항

3. 밸리데이션 결과보고서 작성, 결과판정 및 평가에 관한 사항

4. 밸리데이션 문서의 보관에 관한 사항

5. 기타 밸리데이션 실시에 관한 사항

제10조(문서) 밸리데이션 종합계획서･실시계획서 및 결과보고서는 다음 각 항목을 포함하여야 한다. 다만, 타당한 사유가 있는 경우 추가 또는 생략할 수 있다.

1. 밸리데이션 종합계획서

가. 밸리데이션 방침

나. 밸리데이션 조직

다. 밸리데이션 대상 및 그에 대한 설명

라. 밸리데이션 실시계획서 양식

마. 밸리데이션 실시계획 및 일정

바. 변경관리

사. 기타 참고문헌

2. 밸리데이션 실시계획서

가. 밸리데이션 목적

나. 밸리데이션 종류(예 : 예측적, 동시적 등) 및 항목(예 : 멸균공정 등)

다. 원료약품 및 그 분량, 기계, 설비, 공정흐름도, 상세한 공정 및 중요공정의 변수 등

라. 검체채취에 관한 사항, 시험항목 및 허용기준

마. 실시방법 및 판정기준

바. 실시기간

사. 실시 담당자의 성명

아. 기타 밸리데이션 실시 기준 근거 등 필요한 사항

3. 밸리데이션 결과보고서

가. 개요 및 기술적 고려사항

나. 실시결과

다. 실시계획서와 다른 사항이 있을 때 그에 대한 설명

라. 부적합에 대한 조치

마. 결론

제11조(위·수탁 제조 및 시험) ① 위․수탁 계약에 의하여 제조·시험되는 품목의 경우에는 수탁업소에서 실시하는 제조공정, 시험 및 세척 등에 대해서는 수탁업소가 밸리데이션을 실시하여야 한다.

② 위탁업소는 수탁업소에서 실시한 밸리데이션에 대하여 관리․감독을 철저히 하여야 한다.

제12조(재검토기한) 「훈령ㆍ예규 등의 발령 및 관리에 관한 규정」(대통령훈령 제248호)에 따라 이 고시 발령 후의 법령이나 현실여건의 변화 등을 검토하여 이 고시의 폐지, 개정 등의 조치를 하여야 하는 기한은 2012년 8월 24일까지로 한다.

부칙<제2008-5호, 2008. 1.16>

제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.

제2조(이미 허가·신고된 품목에 관한 적용 예) 제4조의 규정에 의한 공정 밸리데이션을 실시한 경우 밸리데이션 완료일로부터 30일 이내에 그 결과를 식품의약품안전청장에게 제출하여야 한다. 다만, 이 고시 시행일 이전에 공정 밸리데이션을 실시한 경우 그 결과를 제출하여 이 규정에 의한 적합 판정을 받아야 한다.

부칙<제2008-37호, 2008 .7. 1>

제1조(시행일) 이 고시는 고시한 날부터 시행한다.

제2조(이미 허가·신고된 품목에 관한 적용 예) 이 고시 제정일 이전에 실시한 밸리데이션으로서 이 규정에 적합한 경우 이 고시에 의한 밸리데이션을 실시한 것으로 본다.

부칙<제2009-10호, 2009. 3.18>

이 고시는 고시한 날부터 시행한다.

부칙<제2009-113호, 2009. 8.24>

이 고시는 고시한 날부터 시행한다.

부칙<제2009-173호, 2009.12.15>

이 고시는 고시한 날부터 시행한다.

[별표 1]

중요공정(제4조 관련)

제 형 / 품질특성			무 균 성	함량균일성	용 출 성	순도 및 결정형
완제의약품등	무균제제	최종멸균제제	멸 균 공 정	용 해 공 정 혼합·용해공정 충 전 공 정	-	-
		무균조작제제	무균조작공정 여 과 공 정 무균충전공정 동결건조공정	용 해 공 정 혼합·용해공정 충 전 공 정	-	-
	비무균제제	고 형 제 제	-	혼 합 공 정 과 립 공 정 타 정 공 정 충 전 공 정	타 정 공 정 과 립 공 정 코 팅 공 정	-
		액 제	-	용 해 공 정 혼합·용해공정 충 전 공 정	-	-
		연고제, 크림제, 좌제 등	-	연 합 공 정 충 전 공 정	-	-
	기타제제	카타플라스마제	-	연 합 공 정 전 연 공 정	-	-
		에어로솔제 등	-	충 전 공 정	-	-
원 료 의약품	무 균		멸 균 공 정 무균조작공정	-	-	최 종 정제공정
	비 무 균		-	-	-	최 종 정제공정