한약(생약)제제 품목별 사전 GMP 평가지침

□ 추진배경

❍ 기 의약품품질과의 ‘완제의약품 품목별 사전 GMP 운영지침’에 따라 운영하고 있었으나,

- 완제의약품 품목별 사전 GMP제도 운영지침 마련(‘08. 3. 28)

- 완제의약품 품목별 사전 GMP제도 운영지침 개정(‘09. 7. 3)

❍ 한약(생약)제제의 특성을 반영한 품목별 사전 GMP 평가지침 마련이 요구됨

※ 한약(생약)제제의 특성

○ 원료가 갈근, 감초 등의 천연물이므로 기원, 산지, 채취시기 등의 품질 동등성 확보가 매우 중요함

○ 대부분의 한약(생약)제제에서 품질검사를 유효성분이 아닌 지표성분에 대한 함량 시험으로 갈음하므로, 원료한약(생약) 추출과정에 대한 제조관리 및 품질관리가 매우 중요함

□ 한약(생약)제제 품목별 사전 GMP 평가의 특징

❍ 한약(생약)제제의 주성분(한약(생약) 추출·분획물) 제조원에 대한 GMP 실시상황 평가를 현장실태조사로 실시

- 주성분 제조원 변경시에도 적용

- 기 한약(생약)제제 제조업체의 원료제조원 평가(vendor audit)에 대한 서류 검토로 갈음하였음

□ 평가지침

❍ 제출자료의 범위 : 별첨1 참조

❍ 한약정책과 처리절차

❍ 현장실태조사

가. 실태조사대상

구 분		자료검토	실태조사	비 고
최 초		○	○
제조소 변경		○	○
기 GMP 평가품목과 동일 제형	작업소 상이	○	○
	작업소 동일	○	×

- 한약(생약) 추출·분획물 제조소에 대한 실태조사 실시

※ 한약(생약) 추출·분획물 제조소가 변경되는 경우 포함

- 동일한 작업소 내에서 작업실만 다른 경우 실태조사를 추가 서류 검토로 갈음할 수 있음

- 기 실태조사한 품목과 동일 작업소에서 제조한 경우라도 실태조사 후 2년이 경과한 제조소는 실태조사 실시

※ 다만, 무균제제는 1년 경과시 실태조사 실시

※ 작업소 : 한 건물 내 모든 작업실의 공기조화장치를 관리하고, 같은 제조 용수를 사용하는 건물

나. 실태조사 일정

- 조사기간 : 제조소 당  2~3일간 (필요 시 변경 가능)

- 조사인원 : 2 ～ 3인 1조

다. 외국 제조원 실태조사 경비

- 외국 제조원 실태조사 시 경비는 수익자 부담 원칙

- 근거규정 : 약사법시행규칙 [별표2] GMP기준 "15.2 실태조사 등" 및 식약청 예규 "수익자부담해외출장여비에관한규정"

라. 실태조사 결과 처리기준(아래표 참조)

구 분	기 준	조치
위반 (violation)	o 구조설비가 시설기준령 및 동 시행규칙에 적합하지 아니한 경우 o 제조 및 품질관리 실시상황이 KGMP 기준에 부적합하여 적정한 품질의 확보를 기대할 수 없는 경우	부적합 회신
보완 (observation)	o 구조설비나 제조 및 품질관리 실시상황이 KGMP 기준에 부적합하여 품질 확보에 부정적인 영향을 미칠 수 있으나, 단기간(통상 1개월 이내)에 개수/개선할 수 있다고 판단되고 당해 제조소에서 개수/개선할 의지를 명백하게 밝히는 경우	개선 결과 검토 후 적부 판정

□ 향후 조치계획

❍ 대 언론 홍보(보도자료 배포) 및 우리청 홈페이지에 게재

❍ 한약(생약)제제 허가(신고) 처리 부서에 협조요청 공문 발송

- ‘의약품등의 품목허가(신고) 심사규정(식약청고시)’ 제14조(제조방법) 제2항 제2호에 따른 한약(생약)추출 방법에 대한 기재 철저

- 한약(생약)추출물 제조원 변경허가(신고)시에도 GMP 검토 의뢰(2010.5.1.부터 시행)

❍ 동 사항 ‘의약품등의 품목허가(신고) 심사규정(식약청고시)’에 반영

붙임 1. 한약(생약)제제 GMP 실시상황평가에 필요한 자료

구 분		1	2	3	4	5	6	7
해당 제조소에 처음으로 GMP 평가를 신청하는 품목		○	○	○	○	○	○	○
제조원 변경신청시(추출․분획물 제조원 변경 포함)		○	○	○	○	○	○	○
기 GMP 평가 품목과 동일 제조방법인 경우	작업소 상이	×	○	○	○	○	○	○
	작업소 동일	×	×	×	×	×	○	○

※ 한약(생약) 추출․분획물 제조원에 대한 GMP 실시상황평가 자료 제출 포함

※ 동일 작업소라도 작업실이 다른 경우에는 해당 품목의 품질(보증)에 관한 자료를 추가 제출

※ 해당 품목에 대한 사전 미팅시 추가 자료를 요청할 수 있음(필요시)

※ 외국어로 된 자료는 원칙적으로 한글번역문 제출

※ 기밀 등의 사유로 서류 제출이 곤란한 경우 제조품목의 경우 사유서를 제출하고 실태조사로 자료제출 갈음 가능

※ 수입품목의 경우 기밀 등의 사유로 제조업체로부터 자료를 받아 제출하는 것이 곤란한 경우 사유서를 제출하고 그 제조원에서 직접 식약청에 자료 제출 가능

※ 1～5의 자료는 신청품목 관련 제조소 총람(Site Master File)으로 갈음할 수 있음

- 의약품품질과에서 발간한 '제조소 총람 작성안내' 참조

- 일부 공정을 위탁하는 경우 수탁제조원의 제조소 총람 제출

- 생약(한약) 추출․분획물 제조원의 제조소 총람 제출

1. 제조소 평면도

- 각 작업소, 시험실, 보관소 및 기타 제조공정에 필요한 부대시설이 표시된 제조소 평면도 등

2. 신청품목과 관련된 작업소 시설 관련자료

- 청정등급, 작업실 간의 차압 및 인적․물적 동선이 표시된 작업소 평면도

- 제조․시험에 사용되는 기계․설비 내역 및 기계배치도

- 공조시설, 압축공기 및 용수처리 계통도 등

3. 신청품목과 관련된 시설 및 환경 관리 관련자료

- 제조용수 관리현황

- 자동화장치 등 관리현황

- 청정도 관리현황 등

4. GMP 조직도 및 품질관리(보증)체계 관련자료

5. 문서관리규정 및 문서 목록

6. 신청 품목과 관련된 제품표준서 및 제조 및 품질관리기록(3 로트)

- 반드시 한약(생약)을 출발물질로 한 제조공정도 포함

(작성시 ‘의약품등의 품목허가(신고) 심사규정(식약청고시)’ 제11조(제조방법) 제2항 제2호 참고)

- 수입품목의 경우, 약사법 시행규칙 별표2에서 정한 제품표준서의 항목을 확인할 수 있는 자료로 갈음할 수 있음

7. 신청 품목과 관련된 밸리데이션 개요(해당시)

참고. 한약(생약)제제 GMP평가시 점검사항

<원료한약(생약) 관리>

: 원료한약(생약)의 품질동등성을 확보․보증하고 있는가

○ 원료한약 또는 생약을 전형상태로 입고하는가

- 절단 상태로 입고시 전형상태의 품질을 확인할 수 있는 방법을 강구하고 이에 따라 운영하는가

○ 원료한약(생약)의 규격 기준을 명확히 하고 이를 확인할 수 있는 방법을 설정하고 있는가

- 기원, 산지, 채취시기 등을 설정하여 관리하고 있는가

- 입고된 원료의 재배과정, 유통과정, 건조 등 1차 전처리 과정 등에 대한 정보를 수집하고 이를 분석·관리하고 있는가

- 감별을 전문적으로 하는 전문인력을 확보하고 있는가 혹은 이를 대체할 수 있는 감별방법을 확보하고 있는가

- 원료한약(생약)별 외부형태학적·내부형태학적·이화학적·유전학적 평가방법을 설정하여 관리하고 있는가

○ 원료한약(생약) 관리단위 설정이 적정한가

- 동질성이 확보된 원료한약(생약) 분량을 1로트로 설정하여 관리하고 있는가

- 입고된 한약(생약))의 대표성을 확보할 수 있는 검체채취규정을 마련하고 이에 따라 운영하는가

○ 원료한약(생약) 보관관리가 적정한가

- 원료한약별 특성에 맞는 보관관리 기준을 설정하고 이에 따라 관리하고 있는가

- 장기보관시 재시험 기준을 설정하고 있는가

- 온습도 관리를 철저히 하는가

- 방충방서 철저히 하는가

- 온습도, 방충방서 등의 모니터링 결과를 분석하여 보관관리 업무에 반영하고 있는가

○ 원료한약(생약)의 오염물질에 대한 관리를 철저히 하는가

- 잔류농약, 중금속, 이산화황, 곰팡이독소, 벤조피렌 등의 잔류오염물질 검사를 실시하고 있는가

- 유사 이물이나 불순물, 금속 등이 혼입되지 않도록 관리하고 있는가

○ 보관검체를 보관하고 있는가

- 전형한약(생약), 절단한약(생약), 추출·분획물 등의 검체를 관련 규정에 따라 보관·관리하고 있는가

<제조공정 관리>

: 매 로트 정해진 제조방법대로 제조되고 있는가

○ 원료한약(생약)의 전처리에 관한 사항이 적정한가

- 원료한약(생약)별 전처리방법을 설정하고 있는가

- 전처리 1 제조단위는 적정한가

- 선별, 세척, 건조, 절단, 분쇄 등의 전처리 공정에 대한 기록이 명확한가

- 원료한약(생약)별 절단(분쇄) 크기 기준을 설정하고 이를 확인하는가

○ 추출용매 관리는 적정한가

- 추출용매가 상수 또는 정제수인 경우 그 관리가 적정한가

- 에탄올, 부탄올 등의 추출용매를 재사용하는 경우 그 기준을 설정하고 이에 따라 관리하고 있는가

○ 일부공정 위탁 제조시 해당 공정 실시의 적정성을 검토하고 이에 따라 관리하고 있는가

- 반제품 운송에 관한 사항은 적정한가

- 위탁 공정 후 입고시 해당 공정이 적정하게 이루어졌는지 확인할 수 있는 방법을 강구하고 있는가

<품질관리>

: 로트 간 품질동등성 확보를 위해 어떻게 품질 관리하고 있는가

○ 전형 및 절단 한약(생약)의 품질관리 기준을 설정하고 이에 따라 관리하고 있는가

- 약전 또는 생규집 시험(감별 포함)

- 산지별, 제제별 특성에 맞는 자사설정 시험

- 오염물질 시험 등

○ 한약(생약)의 추출·분획물의 로트 간 품질동등성 확보를 위한 관리 기준을 설정하고 이에 따라 관리하고 있는가